背景 PI3Kδ 过度活化综合征(APDS)采用传统治疗方案预防感染的疗效欠佳,近年来雷帕霉素被用于PIK3CD基因突变所致的APDS1 患儿的临床治疗.目的 探讨雷帕霉素治疗APDS1 的疗效和安全性.设计 病例系列报告.方法 纳入2017 年6 月至2023 年6 月在浙江大学医学院附属儿童医院经基因检测确诊为APDS1 且口服雷帕霉素治疗的连续病例.国内儿童雷帕霉素治疗APDS引起的非肿瘤性淋巴细胞增生,仍属于超说明书用药,用药前家长均充分了解用药风险并签署了知情同意书.雷帕霉素口服剂量为 1 mg·m-2·d-1.主要结局指标 ①12 个月内发生肺炎的次数;②B超评估肝、脾、淋巴结肿大情况.结果 4 例使用雷帕霉素治疗的 APDS1 患儿中,男 3 例、女 1 例,发病年龄为(35.5±17.9)月龄,确诊年龄(56.5±35.0)月龄;全外显子组测序均显示PIK3CD基因c.3061G＞A(p.E1021K)新发杂合突变;均因"反复咳嗽"就诊,均有肝、脾、淋巴结肿大;均有肺炎,反复腮腺炎 2 例,伴特异性皮炎、炎症性肠病和韦格纳肉芽肿病各1 例,生长迟缓 2 例;4 例均行支气管镜检查,3 例有支气管内膜鹅卵石样凸起;均有CD19+B细胞比例下降、CD4+/CD8+倒置,3 例 IgM升高,1 例 IgG下降.在雷帕霉素治疗前均予IVIG、抗感染、糖皮质激素等治疗,治疗后仍有反复呼吸道感染、肝脾肿大,且 3 例出现PLT减少,2 例出现贫血.4 例患儿确诊后 1～44 个月起口服雷帕霉素,疗程 12～58 个月.雷帕霉素治疗后 12 个月肺炎年均次数由 5.3 次降至 1.0 次,肝、脾和浅表淋巴结肿大均明显改善,Hb和PLT均恢复至正常水平,但免疫学指标在治疗前后比较差异均无统计学意义.随访期间未发现雷帕霉素相关不良反应,无发生肿瘤及死亡病例.结论 雷帕霉素对APSD1 有一定疗效且相对安全.

目的:分析一个Meckel-Gruber综合征家系的致病性变异位点，为家系的遗传咨询及产前诊断提供指导。方法:应用全外显子测序的方法对先证者进行基因测序分析，检出的可疑致病变异经PCR扩增后进行Sanger测序家系验证，确定致病性变异后抽取胎盘绒毛组织进行产前诊断。结果:先证者携带 CEP290基因c.2743G>T(p.E915X)和c.2587-2A>T复合杂合变异，均为未报道的新突变，先证者父母均为杂合携带者，胎儿未携带上述复合杂合突变。 结论:CEP290基因变异是Meckel-Gruber综合征家系的遗传学病因，为家系遗传咨询和产前诊断提供依据，同时丰富了 CEP290基因变异谱。

目的:对1例CHARGE综合征患儿进行遗传学分析，以明确其致病原因。方法:选取2022年9月29日于宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料，通过全外显子组测序(WES)分析患儿携带的可疑变异，应用Sanger测序进行家系验证，并对变异进行保守性分析与蛋白结构预测。结果:WES检测结果显示患儿携带 CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异，其父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南，该变异被判定为可能致病性(PM6＋PM2_Supporting＋PP2＋PP3＋PP4)。经生物信息学相关软件预测，该变异位点编码的第991位亮氨酸在进化上高度保守，变异型CHD7蛋白(p.L991S)第991位丝氨酸与993位精氨酸之间产生了新的氢键。 结论:CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异可能为上述CHARGE综合征患儿的致病原因。上述发现丰富了CHARGE综合征 CHD7基因的变异谱。

MLC1基因突变导致的伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（MLC）（OMIN：604004）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。多于婴幼儿期起病，成人病例临床特点报道少见。国内仅报道过成人病例1家系2例患者。现报道1例58岁女性MLC患者，临床表现为头围大，反应迟钝，行走困难，发作性意识丧失。全外显子组测序发现 MLC1基因c.920_943dup纯合重复突变，并进行了Sanger测序法的验证。本例患者的变异位点在人类基因突变数据库中未有报道。

家族性糖皮质激素缺乏症4型(FGD4)是由尼克酰胺转氢酶(NNT)基因变异导致的1种罕见的常染色体隐性遗传病。本文收集1例FGD4患儿的临床资料、实验室检查和基因变异结果，并回顾性分析国内外报道的FGD4患儿临床资料，汇总基因变异类型及临床特征。本病例发现NNT基因新的变异位点，为FGD4患儿早期诊断和早期治疗提供依据。

目的:明确1例以热性惊厥为主要症状的女性患儿的遗传学病因。方法:应用全外显子测序技术和全基因组拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing, CNV-Seq)对患儿进行分子学检测，并对微缺失区域进行家系荧光定量PCR验证。结果:患儿的全外显子测序未发现与热性惊厥相关的致病性变异；CNV-seq检测结果显示患儿16号染色体短臂1.5 Mb的杂合性缺失(chr16: 14 982 579-16 524 069×1)，该区域包含16个蛋白编码基因；荧光定量PCR检测结果提示患儿及父亲在 ABCC6、MYH11及 NDE1基因上存在杂合缺失，提示该缺失来源于父亲。 结论:16p13.11微缺失综合征临床多样性较强，除已报道与癫痫、智力障碍、多发畸形、自闭症等症状有关外，部分患者可仅表现为热性惊厥。本例患儿检测到16p13.11微缺失，提示该区域或区域内的部分基因可能与热性惊厥有关，该区域拷贝数变异可能为该患儿的遗传学病因。

目的:解析一个限制性心肌病家系的致病变异。方法:对先证者和两名直系亲属进行全外显子测序，通过GATK3.7软件鉴别潜在的变异，使用snpEff注释变异，参照美国医学遗传学和基因组学学会遗传变异分类标准与指南(ACMG)进行致病性评估，整合Sanger测序和临床表现开展家系内共分离分析。结果:根据ACMG判定 CRYAB c．326A>G (p.Asp109Gly)为致病变异，在家系中基因型与临床表型共分离。先证者罹患合并限制性心肌病、肌病和白内障的多系统性疾病，首发症状为左心房扩大。家系另三名患者确诊限制性心肌病，其中两例男性首发症状是双心房扩大，一例女性首发症状为心室传导阻滞。 结论:CRYAB基因c.326A>G杂合变异是该家系的致病原因，该变异导致合并限制性心肌病、肌病和白内障的多系统性疾病尚未见报道。

目的:鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因，为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法:选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料，对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES)，对家系其他成员进行Sanger测序验证，对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果:Trio-WES检测显示先证者携带 TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异，该变异遗传自其母亲；此外，其母亲还携带 TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证，先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南， TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong＋PM2_Supporting＋PP3)， TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_Strong＋PS4_Strong＋PP3＋PP4＋PM2_Supporting)。 结论:TAZ基因c.542G>A(p.G181A)可能是先证者患Barth综合征的遗传学病因， TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异可能为先证者母亲、姨母及外祖母患肥厚型心肌病的遗传学病因。上述发现拓展了 TAZ基因的变异谱，为该家系的临床诊断提供了参考。

目的:分析1例 GALT基因变异所致的半乳糖血症患儿的临床及遗传学特点。 方法:以2019年11月20日就诊于郑州大学附属儿童医院的1例患儿作为研究对象。收集其临床资料，并对其进行全外显子组测序分析，对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果:患儿表现为贫血、喂养困难、黄疸、肌张力低下、肝功能异常、凝血功能异常等。血氨基酸及酰基肉碱谱显示瓜氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、酪氨酸水平升高。尿有机酸分析显示苯乳酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、N-乙酰酪氨酸水平升高。基因检测显示患儿 GALT基因存在c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(p.G124R)复合杂合变异，分别遗传自其表型正常的父母。前者为已报道的无义变异，依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断为可能致病性变异；后者为未见报道的错义变异，依据ACMG相关指南判断为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3_Moderate+PP4)。 结论:GALT基因c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(p.G124R)复合杂合变异可能是患儿半乳糖血症的遗传学病因。上述发现扩展了 GALT基因的变异谱。对无明显诱因出现贫血、喂养困难、黄疸、肝功能异常和凝血功能异常等症状的患者，应尽早行血尿代谢筛查，结合基因检测进行确诊。

目的:探讨1例 ADAR1基因变异所致的遗传性对称性色素沉着症(DSH)患儿的临床及遗传学特征。 方法:选取2020年6月因"手背不规则色素斑疹"就诊于郑州大学第一附属医院皮肤科的1例DSH患儿作为研究对象，收集家系成员的临床资料。对患儿进行全外显子组测序(WES)，并用Sanger测序进行家系验证。进一步采用SWISS-MODEL预测野生型及变异型蛋白的三级结构。结果:患儿为13岁男性，手背存在对称性色素沉着和色素脱失斑，临床诊断为DSH。WES及Sanger测序结果显示患儿及其父亲 ADAR1基因第10外显子均存在c.2858dup(p.T954Dfs*20)杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判定为致病性变异(PVS1＋PM2_Supporting＋PM1＋PP3)。 结论:ADAR1基因c.2858dup(p.T954Dfs*20)变异可能是该DSH患儿的遗传学病因。