结直肠癌是中国发病率居高的消化系统恶性肿瘤，15%~30%的散发结直肠癌来源于锯齿状病变癌变途径。锯齿状病变内镜下表现、分子信号通路改变、病理改变、自然病程等与经典“腺瘤-癌”途径不同，特别是无蒂锯齿状病变，由于内镜下发现率低，病灶边缘不清导致不完全切除，是间期癌的重要来源。因此，认识无蒂锯齿状病变非常重要。本文就无蒂锯齿状病变分类、内镜下pit pattern分型、分子改变特征作一综述。

结直肠锯齿状病变是一组隐窝上皮以“锯齿状”外观为特征的病变，以前认为这些病变没有恶变的风险，近年来发现它可以通过锯齿状通路进展为结直肠癌，故受到胃肠病学家的广泛关注。本综述介绍了结直肠锯齿状病变流行病学特征、内镜组织学特征、癌变分子机制、病变处理及与微生物群关联等方面，旨在提高对于该病变的认识及临床诊治能力。

结直肠癌是常见的的消化道恶性肿瘤之一，其癌变途径包括了经典的腺瘤-癌途径，炎-癌途径及de novo途径，在过去的十年里，已经有证据表明结直肠癌可能通过锯齿状途径发生。世界卫生组织指南建议将锯齿状病变分为增生性息肉（HPs）、传统锯齿状腺瘤（TSAs）和无蒂锯齿状病变（SSLs）3种亚型。锯齿状通路的特征性改变是BRAF基因的突变、CpG岛的广泛甲基化、丝裂原活化蛋白激酶级联（MAPK）信号通路激活和Wnt信号通路的失活。锯齿状结直肠癌可根据其不同的分子表型进行分型。本文将详细介绍锯齿状病变的分类、致癌机制和锯齿状结直肠癌的临床特点。

目的:锯齿状腺瘤被公认为结直肠癌的癌前病变，锯齿状通路被认为是可以独立发展成结直肠癌的重要通路，但目前对于锯齿状腺瘤恶变的相关危险因素还知之甚少。本文旨在分析锯齿状腺瘤在结直肠中的分布特点及潜在恶变因素。方法:采用病例对照研究方法，回顾性收集2017年4月至2019年7月期间在中国医学科学院肿瘤医院行肠镜检查并经病理诊断为锯齿状腺瘤患者的临床资料，排除同时具有两种及以上病理类型病变的患者。总结锯齿状腺瘤的临床特征，并进行单因素和Logistic多因素回归分析，探讨锯齿状腺瘤发生恶变的影响因素。结果:共在28 730例行肠镜检查患者中，发现311例（1.08%）锯齿状腺瘤患者，共发现锯齿状腺瘤372枚。按WHO分类，无蒂锯齿状腺瘤/息肉22枚（5.9%），传统锯齿状腺瘤84枚（22.6%），未分类锯齿状腺瘤266枚（71.5%）。病理结果显示：无异型增生病变106枚（28.5%），低级别上皮内瘤变病变228枚（61.3%），高级别上皮内瘤变或癌变38枚（10.2%）。病变长径<10 mm有204枚（54.8%），≥10 mm有168枚（45.2%）；病变位于左半结直肠238枚（64.0%），右半结肠134枚（36.0%）。内镜下大体分型：扁平型16枚（4.3%），无蒂型174枚（46.8%），亚蒂型117枚（31.5%），带蒂型59枚（15.9%）。窄带成像国际结直肠内镜（NICE）分型：Ⅰ型85枚（22.8%），Ⅱ型280枚（75.3%），Ⅲ型4枚（1.1%）。单因素分析显示，病变大小、病变位置、病变部位及不同WHO分类与结直肠锯齿状腺瘤发生恶变有关（均 P<0.05）；不同NICE分型的锯齿状腺瘤，其恶变率的差异亦有统计学差异（ P=0.001）。多因素分析结果显示，病变长径≥10 mm（OR=6.699，95% CI：2.843~15.786）以及病变位于左半结直肠（OR=2.657, 95% CI：1.042~6.775）是结直肠锯齿状腺瘤发生恶变的独立危险因素。 结论:锯齿状腺瘤主要位于左半结直肠，当病变长径≥10 mm或病变位于左半结直肠时，易发生恶变。

目的:观察微小RNA(microRNA，miR)-195调控结直肠癌中Notch通路配体Delta样配体4(Dll4)表达，探讨其作用靶点，明确miR-195通过Notch通路抗结直肠癌的分子机制。方法:收集北京大学人民医院胃肠外科2010年11月至2011年2月56例行结直肠癌根治术切除的标本，3、应用芯片技术筛选6例结直肠肿瘤组织和正常肠黏膜组织中micro-RNA的表达差异，用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测miR-195在组织中相对表达量，应用固定化蛋白质印迹法(Western blot)检测56例结直肠癌组织及其邻近正常肠黏膜中Notch通路中Dll4蛋白表达；采用双荧光素酶报告基因实验检测miR-195与Dll4 3’端非编码区(3’UTR)区的相互作用及活性，采用基因过表达miR-195(40 pmol/L)处理结肠癌细胞系SW480，运用流式细胞仪观察其对细胞凋亡的影响，Western blot检测通路相关蛋白Dll4、锯齿状蛋白1(Jagged1)、Notch受体胞内段(NICD)、细胞周期蛋白(Cyclin) D1、转录因子发状分裂相关增强子1(HES1)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)、核因子-κB(NF-κB)的表达。组间比较采用方差分析(ANOVA)，独立样本 t检验比较蛋白表达量差异，统计学方法分别采用独立样本 t检验、配对样本 t检验及单因素方差分析。 结果:结直肠癌组织中miR-195表达水平明显低于正常肠黏膜，而Dll4蛋白表达水平高于正常肠黏膜，分别为正常肠黏膜的0.34倍(0.341±0.008)及1.92倍(1.922±0.003) ( t＝3.116、2.374， P<0.05)，差异均有统计学意义，体外转入miR-195后，Dll4荧光素酶活性低于对照组(0.442±0.010、1.010±0.002， t＝4.305， P<0.01)，差异有统计学意义，miR-195和γ-分泌酶抑制剂(DAPT)都可阻断Notch1通路，抑制SW480细胞的增殖(3.1%比17.3%， t＝4.232， P<0.01)，差异有统计学意义，诱导其凋亡(13.7%比48.3%， t＝8.355， P<0.01)，两者具有协同作用( t＝7.474， P<0.01)，差异有统计学意义。同时Notch通路相关蛋白NICD、Hes-1随作用时间延长而表达下降。 结论:结直肠癌中miR-195及Dll4呈拮抗性表达，与其病理学特征密切相关，Dll4为miR-195调控的下游靶基因，miR-195通过负性调控Dll4/Notch信号通路抗结直肠癌。

浅表锯齿状腺瘤是2018年提出的一种新型锯齿状病变，具有独特临床病理和分子特征，表现出典型的混合性腺瘤和锯齿状特征。分子机制上，浅表锯齿状腺瘤病变表现为β-连环蛋白的核积累和MYC过表达，提示WNT信号通路激活，同时浅表锯齿状腺瘤显示出与相关传统锯齿状腺瘤一致的KRAS突变和RSPO融合或过表达，提示浅表锯齿状腺瘤可能是KRAS突变的传统锯齿状腺瘤重要前体。本文重点讲述浅表锯齿状腺瘤的特点以引起内镜医师对该病变的重视。

目的:评价电针对肝部分切除术后小鼠肝再生的影响及Notch信号通路在其中的作用。方法:SPF级健康雄性C57BL/6小鼠36只，6周龄，体质量20～22 g。采用随机数字表法分为6组( n＝6)：假手术组(S组)、肝部分切除术组(PH组)、非穴位电针＋肝部分切除术组(NPH组)、肝部分切除术＋Fli-06组(PH＋F组)、穴位电针＋肝部分切除术组(EPH组)和穴位电针＋肝部分切除术＋Fli-06组(EPH＋F组)。除S组以外，其余组小鼠均接受肝部分切除术；PH＋F组和EPH＋F组术前2 d开始腹腔注射Fli-06 4.8 mg/kg，1次/d，直至小鼠处死，其余组注射等体积0.9%氯化钠溶液；EPH组术后即刻开始电针刺激，选择双侧足三里穴，连续波，频率2 Hz，强度1 mA，以后肢出现轻微颤动为度，每次15 min，1次/d，连续3 d。肝部分切除术后第2天时麻醉小鼠，眼球取血样，采用全自动生化分析仪测定血清ALT和AST浓度，ELISA法测定表皮生长因子(EGF)和肝细胞生长因子(HGF)浓度。随后处死小鼠取肝组织，计算肝质量/体质量比，免疫组织化学染色法检测肝脏Ki-67表达；Western blot法检测增殖细胞核抗原(PCNA)、G1/S-物异性同期蛋白-D1(CCND1)、Notch胞内结构域(NICD)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达；RT-PCR法检测Notch1、锯齿状典型Notch配体1(Jagged1)和Hes家族bHLH转录因子1(Hes1) mRNA表达。 结果:与S组比较，PH组血清ALT、AST、EGF和HGF浓度升高，肝脏Notch1、Jagged1、Hes1 mRNA表达和Ki-67、PCNA、CCND1、NICD表达上调( P<0.05或0.01)；与PH组比较，EPH组肝质量/体质量比、血清EGF和HGF浓度升高，血清ALT和AST浓度降低，肝脏Notch1、Jagged1、Hes1 mRNA表达和Ki-67、PCNA、CCND1、NICD、HIF-1α表达上调，PH＋F组肝质量/体质量比、血清HGF浓度降低，血清ALT和AST浓度升高，肝脏Jagged1、Hes1 mRNA和Ki-67、PCNA、CCND1、NICD、HIF-1α表达下调( P<0.05或0.01)；与EPH组比较，EPH＋F组肝质量/体质量比、血清EGF和HGF浓度降低，血清ALT和AST浓度升高，肝脏Notch1、Jagged1、Hes1 mRNA和Ki-67、PCNA、CCND1、NICD和HIF-1α表达下调( P<0.05或0.01)。 结论:电针足三里穴促进肝部分切除术后小鼠肝再生，其机制可能与激活Notch信号通路有关。

通过对近年来国内外Notch信号通路的研究进行全面检索,总结出Notch通路在糖尿病肾病中的作用及中医药研究概况,发现中医药通过抑制Notch通路治疗糖尿病肾病,主要集中于神经源性位点缺口同源蛋白1抗体、锯齿状成员配体、胞内部分及下游靶基因Hes1和Hey1上,上游信号分子可能与转化生长因子β/重组人蛋白有关.在蛋白表达调控上,中医药可下调肾脏组织a-平滑肌肌动蛋白、瞬时受体电位阳离子通道蛋白6,上调E-钙黏蛋白及足细胞相关表达蛋白等,减少细胞外基质积聚,促进足细胞损伤修复和减轻肾脏纤维化,从而改善肾小球滤过膜的稳定性以及肾小管、间质硬化进程,延缓糖尿病肾病向终末期肾病的转变.

结直肠癌(colorectal cancer)是世界范围内肿瘤相关死亡的主要原因之一.最新研究显示,结直肠癌居我国癌症发病率与病死率的前5位1].结直肠癌癌前病变中最常见的是传统腺瘤,另有约30％是锯齿状息肉[2].Longacre和Fenoglio-Preiser[3]首次将同时具有增生性息肉(hyperplastic polyp,HP)的锯齿状结构和传统腺瘤异型性上皮特征的一种新的腺瘤类型命名为锯齿状腺瘤(serrated adenoma,SA).结直肠锯齿状病变的恶变潜能以往一直被忽视,但基于分子生物学锯齿状通路癌变机制的提出,提高了人们对结直肠癌发病机制的进一步理解.2000年WHO消化系统肿瘤分类正式将SA列为一种单独的结直肠肿瘤类型,其特征性形态为与HP相似的锯齿状结构及有异型增生的腺上皮.SA分为HP、广基锯齿状腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyps,SSA/P)和传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma,TSA)3种亚型,但是其诊断标准和恶性潜能目前仍存在较大争议.其中,不同于HP,TSA和SSA/P被认为是锯齿状通路的主要前期病变.

结直肠癌(CRC)的发生发展是一个多步骤、多阶段演进的复杂过程,近30年来,随着现代科学技术的飞跃发展,人们发现除了经典的"腺瘤——癌序贯"模型外,还有15％的病例通过"锯齿状"通路癌变.结直肠癌具有高度的异质性,微卫星不稳定、染色体不稳定、CpG岛甲基化等遗传学和表观遗传学特征可以以各种组合形式共存于肿瘤细胞中.因此随着个体化精准医学的发展,对结直肠癌精准分子分型的需求也日益迫切.本文将就结直肠癌的基因和蛋白分子分型体系及其临床意义展开探讨.