目的:探讨雷美替胺(Ramelteon)对脂多糖(LPS)诱导的血脑屏障(BBB)模型通透性升高的保护作用和其机制以及与炎症反应、氧化应激反应的关系.方法:将24只健康的C57BL/6雄性小鼠分为对照组(0.9％氯化钠溶液)、Ramelteon组、LPS组和LPS+Ramelteon组,用LPS诱导小鼠血脑屏障损伤,刺激小鼠内皮细胞损伤.采用伊文思蓝染色法测定其脑通透性.采用细胞计数法-8测定细胞的活力.采用免疫染色和蛋白质印迹法来检测脑组织和内皮细胞中人紧密连接蛋白1(ZO-1)和闭合蛋白(Occludin)的表达.采用定量反转录聚合酶链反应和酶联免疫吸附试验检测方法检测炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平的表达.用硫代巴比妥酸法检测脑组织和内皮细胞中丙二醛(MDA)的浓度.用蛋白质印迹法检测细胞核中人核因子E2相关因子2(Nrf2)和醌氧化还原酶(NQO1)的表达情况.结果:(1)与对照组相比,LPS组小鼠的大脑通透性增加、小鼠神经功能评分显著降低;与LPS组比较,LPS+Ramelteon组小鼠大脑通透性降低、神经功能评分显著升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).(2)与对照组相比,LPS组ZO-1和Occludin表达降低,IL-1β和MCP-1表达升高;与LPS组比较,LPS+Ramelteon组ZO-1和Occludin表达升高,IL-1β和MCP-1表达降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).(3)与对照组相比,LPS组Nrf2和NQO1表达降低,MDA水平升高;与LPS组比较,LPS+Ramelteon组Nrf2和NQO1表达升高,MDA水平降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).(4)与对照组相比,LPS组中bEnd.3内皮细胞活力下降、通透性显著增加,同时ZO-1和Occludin表达水平显著下调,差异均有统计学意义(P＜0.05);与LPS组相比,LPS+Ramelteon组内皮细胞活力升高、内皮细胞的通透性降低,同时ZO-1和Occludin表达水平显著升高,且与Ramelteon剂量成正相关,差异均有统计学意义(P＜0.05).(5)与对照组比较,LPS组可显著抑制Nrf2和NQO1的表达水平;与LPS组相比,LPS+Ramelteon组Nrf2表达水平升高,且与Ramelteon剂量成正相关,差异均有统计学意义(P＜0.05).(6)Compound C以及si-Nrf2均可以通过抑制山羊磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-Nrf2信号通路,导致氧化应激,而使Ramelteon对LPS诱导的ZO-1和Occludin减少及内皮单层通透增加的保护作用减弱.结论:Ramelteon可以通过激活AMPK-Nrf2信号通路改善LPS诱导的体外血脑屏障通透性升高,其机制可能与抑制炎症反应和氧化应激反应有关.

目的:分析睡眠干预措施在预防成人危重患者谵妄中的作用.方法:检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、维普数据库、中国期刊全文数据库以及万方数据库,收集关于睡眠干预与谵妄发生关系的随机对照研究,检索时限为建库至2018年12月31日.同时检索原始文献和综述文献中的参考文献.2名研究者独立筛选文献、提取数据和评价纳入研究的方法学质量,采用RevMan5.3软件进行Meta分析和敏感性分析.结果:共纳入14项随机对照研究,2548例患者.睡眠干预措施有右美托咪定、雷美替胺、光照疗法、耳塞、模拟人体生物钟镇静和非药物集束化干预策略.Meta分析结果显示,右美托咪定可降低危重患者谵妄的发生风险(OR=0.36,P<0.00001),但未减少ICU住院时间(SMD=-0.25,P=0.25),模拟人体生物钟镇静能降低危重患者谵妄的发生风险(OR=0.25,P=0.005).而光照疗法、耳塞与危重患者谵妄的发生风险无关,且光照疗法未减少患者的ICU住院时间.结论:右美托咪定和模拟人体生物钟镇静可降低危重患者谵妄的发生风险,但受纳入研究数量和质量的限制,研究结论尚需要开展大样本、多中心的随机对照研究加以验证.

目的 为推动雷美替胺药品质量标准的提高,制备了雷美替胺的2种杂质.方法 将雷美替胺原料进行高温破坏,产生目标杂质,再通过制备色谱和萃取,分离纯化得到纯度较高的目标杂质.分别用MS、1 H NMR、13 C NMR对杂质进行结构确证.结果 结构确证结果表明,分离纯化得到的2种杂质与(S)-N-[2-(6-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙基]-丙酰胺(杂质Ⅰ)、(S)-N-[2-(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙基]-丙酰胺(杂质Ⅱ)的结构相符.结论 分离纯化得到的2种杂质,具有较高的纯度,可以作为雷美替胺质量研究的对照物.

目的:建立人血浆中雷美替胺的气相色谱-质谱/质谱联用法(GC-MS/MS)检测方法,为临床药物分析提供依据.方法:血浆样品以乙酸乙酯提取后,经色谱柱BR-5MS毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25 μm),程序升温,以多反应监测(MRM)模式进行离子检测.利用保留时间和离子对比例定性,外标法和工作曲线定量,建立人血浆中雷美替胺的GC-MS/MS检测方法.结果:雷美替胺标准曲线范围为1.0～1 000.0 ng?mL-1,定量下限为3.0 ng?mL-1,日内、日间精密度均小于10％.结论:该方法灵敏准确,简便快速,适用于雷美替胺血药浓度检测.

抑郁症是一种常见的精神障碍,以显著而持久的心境低落、睡眠障碍为主要临床特征.研究显示,褪黑素(melato-nin,MT)在抑郁症发生发展中发挥着重要作用.该文主要从HPA轴、细胞因子、神经突触可塑性及单胺神经递质等方面阐述了MT抗抑郁作用,并总结MT受体激动剂阿戈美拉汀、雷美替胺和吡罗美拉汀等抗抑郁作用,以期为MT抗抑郁的机制研究提供参考.

目的 研究在脑冷冻伤(cryogenic traumatic brain inju-ry,cTBI)亚急性期连续每日给予雷美替胺对小鼠神经功能障碍和脑组织修复的调节作用.方法 将30只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、损伤组和雷美替胺处理组.将经液氮预冷的铜棒按压颅骨,以造成右侧感觉运动皮层损伤.以cTBI后不同时间点(1 h、1 d、3 d)为起始给药时间,连续每日灌胃给予雷美替胺(10 mg·kg-1·d-1),并在14 d后取材.采用平衡木实验、旷场实验来评价小鼠运动功能;采用甲苯胺蓝染色来检测脑梗死体积;利用免疫荧光检测脑梗死周边区GAP-43和synaptophysin的表达;利用Iba-1检测小胶质细胞激活;通过检测GFAP阳性区域,分析胶质疤痕的面积和厚度.结果 3种给药时程的雷美替胺处理(1 h～14 d,1～14 d和3～14 d)均可明显改善cTBI导致的小鼠运动功能障碍并减小脑梗死体积,可促进GAP-43和synap-tophysin表达,并减少胶质疤痕面积和厚度以及激活态的小胶质细胞数量.此外,各药物处理组对上述指标的作用程度相当.结论 延迟性雷美替胺处理可改善cTBI后神经功能障碍,且有效给药时间窗可延迟至cTBI后3 d,该作用可能与抑制胶质疤痕形成和小胶质细胞激活,促进轴突再生、突触发生有关.