目的 设计并合成具有抗突变型表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)驱动的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)活性的结构新颖的先导化合物.方法 一系列异羟肟酸类衍生物由起始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶经 7 步化学反应合成而得,采用MTT法测定目标化合物在体外对野生型 EGFR(H460 和 A549)和突变型 EGFR(PC9、HCC827 和H1975)细胞系的抗增殖活性.结果 10 个异羟肟酸类目标化合物结构由NMR和MS谱鉴定确证.活性研究表明,以直链烷基取代的异羟肟酸衍生物(A1、A2 和A4-A6)能有效抑制突变型EGFR细胞系的增殖,而其他化合物如A3 和B1-B4 则无法有效抑制上述细胞的增殖.其中,化合物A4表现最优,不仅能高效抑制突变型EGFR细胞系PC9、HCC827 和H1975 细胞系的增殖,ID50 值小于7 μmol·L-1,与阳性对照N′-羟基-N-苯基辛二酰胺(SAHA)生物活性相似,而且选择性较好,其抑制野生型EGFR细胞系H460 和A549 增殖的ID50值大于32 μmol·L-1.结论 化合物A4 可作为突变型EGFR抑制剂的先导化合物进行深度开发.

目的 利用卤代芳烃的亲核取代反应在芳环中引入二甲氨基,探讨反应条件对硝基取代的芳香卤代烃胺化反应的影响.方法 以 2-溴-1-氟-4-硝基苯作为模型探究最佳反应条件,并用不同位置、不同卤原子取代的硝基苯探究反应底物的范围.结果 反应最佳反应条件为使用 1.00 mL的N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)为胺化剂,1.5 倍当量KOH提供碱性环境,5.00 mL的低共熔溶剂(deep eutectic solvents,DESs)(氯化胆碱∶甘油=1∶2)为溶剂,在80℃下反应24 h.在底物范围扩展中有效得到一系列 4-二甲氨基硝基苯化合物及其衍生物,经 1H-NMR、13C-NMR确证其结构.结论 DMF在DESs中可以有效充当二甲氨基化试剂,DESs溶剂选择性提高硝基对位上的卤原子的亲核取代反应活性,且不活化邻位卤原子,在优化后的最佳条件下反应,最高产率可达 84%.这种特殊的区域选择性是其他溶剂中不具备的优势,同时该方法具有绿色环保、简单方便、产率适中的特点.

病毒样颗粒(virus-like particles，VLP)是由病毒的一个或多个结构蛋白在表达系统内重组表达，并自行组装形成不含病毒遗传物质且不能复制、不具有感染能力的病毒样蛋白颗粒。VLP因具有和天然病毒颗粒类似的空间立体结构，可通过和病毒感染一样的途径提呈给免疫细胞，有效地诱导机体产生免疫保护反应。本文就目前VLP疫苗在预防疾病方面的研究进展，以及VLP疫苗基于目的基因选择、结构确证、生产质控对免疫原性影响的研究进展进行综述。

为提高异齿裂腹鱼Schizothorax o'connori年龄鉴定的准确性,以已知年龄养殖样本为研究对象,确证了其耳石年轮沉积规律,分析了养殖与野生样本微耳石第一年轮形成时间与年轮特征的差异.结果表明:与矢耳石和星耳石相比,微耳石形状变化相对稳定,适宜作为年轮的分析材料;耳石年轮由暗带与相邻亮带组成,亮带与下一个暗带交界处即为年轮,且年轮沉积具年周期性;基于耳石日轮技术推算养殖(n=45)和野生(n=56)样本第一年轮形成时间均在3月下旬至5月上旬;微结构分析发现,养殖与野生样本微耳石的第一年轮中暗带与亮带宽度间的差异极显著(P<0.01).养殖与野生样本的微耳石半径与体长均呈幂函数关系,微耳石面积与体长均呈线性相关.研究结果为养殖与野生群体识别提供了参考,为异齿裂腹鱼资源保护提供了基础资料.

目的:建立定性和定量用阿戈美拉汀的首批国家对照品.方法:应用IR光谱、气质联用及NMR技术对阿戈美拉汀进行结构确证.采用HPLC法测定纯度并且对均匀性、稳定性进行研究,并测定干燥失重、炽灼残渣、热重分析等,通过质量平衡法计算阿戈美拉汀含量.结果:确证阿戈美拉汀的结构,确定首批阿戈美拉汀对照品含量为 99.9%,与核磁定量法测定的结果、高氯酸非水滴定结果、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)结果基本一致.结论:首批阿戈美拉汀国家对照品的研制可作为阿戈美拉汀原料及其相关制剂的鉴别和含量测定用对照品.

目的:对富马酸喹硫平杂质B、杂质G、杂质H、杂质I等的对照品进行标定研制,用于该品种相关国家标准中有关物质检查.方法:采用LC-MS法及核磁共振波谱(NMR)法等对杂质B、杂质G、杂质H、杂质I进行结构确证.采用HPLC法进行纯度分析,采用质量平衡法计算各个杂质的含量,并用核磁共振定量法辅助定值.结果:杂质B、杂质G、杂质H、杂质I的含量分别为98.00%,99.28%,98.94%和97.84%.结论:建立了首批富马酸喹硫平杂质B、杂质G、杂质H、杂质I的标准物质,满足了国内富马酸喹硫平及制剂的质量控制需要.

为了研究克立硼罗(1)原料药及其片剂的质量,基于其合成工艺,制备了 6种有关物质,分别是:3-(4-氰基苯氧基)-苄基乙酸酯(有关物质A)、4,4'-二(4-氰基苯氧基)-2,2'-双(乙酰氧基甲基)联苯(有关物质B)、4,4'-二(4-氰基苯氧基)-2,2'-双(羟甲基)联苯(有关物质C)、4-[4-[4-溴-3-(羟甲基)苯氧基]-3-(羟甲基)苯氧基]苯甲腈(有关物质D)、5-[2-(乙酰氧甲基)-4-(4-氰基苯氧基)苯氧基]-2-溴苄基乙酸酯(有关物质E)、4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲酸(有关物质F).上述化合物经1HNMR、13CNMR、MS结构确证,且纯度均大于97％.

为控制非诺贝特的质量,制备了非诺贝特7种有关物质:4-氯-4'-羟基二苯甲酮(有关物质A)、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸(有关物质B)、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯(有关物质C)、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(有关物质D)、2-[[2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酰基]氧基]-2-甲基丙酸(有关物质E)、2-[4-(4-羟基苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸(有关物质F)、2,2'-[[羰基双(4,1-亚苯基)]双(氧基)]双(2-甲基丙酸)(有关物质G),并用MS和NMR对其进行了结构确证.

为寻找安全有效的抗血小板聚集药物,以间苯二酚为起始原料,经Vilsmeier-Haack反应、Knoevenagel反应制备先导化合物 3-乙酰基-7-羟基-香豆素;再对其 7-位羟基进行氨基烷基醚化,3-位酮羰基肟化,得到 25个目标化合物(6a～6y).所合成的目标化合物的结构经过高分辨质谱、核磁共振氢谱和红外光谱确证.采用Bron比浊法分别测试了目标化合物对二磷酸腺苷(ADP)、胶原、花生四烯酸(AA)和凝血酶诱导的血小板聚集的抑制作用.结果表明,合成的目标化合物对 4种诱导剂诱导的血小板聚集均具有一定的抑制活性,部分化合物的活性远优于阳性对照药阿司匹林.其中,目标化合物 6a、6b对4种诱导剂诱导的血小板聚集均有较强的抑制活性,且具有较好的水溶性和脂水分配系数(溶解度为 3.46和 3.85 mg/mL,脂水分配系数为2.56和2.85),有望成为具有多靶点抗血小板聚集作用的临床前候选化合物.

目的 对去氨加压素片及其注射液上市产品进行质量分析和评价,针对质量现状及存在问题展开探索性研究,为药品质量标准修订提供数据支持,为药品质控和监管提供参考.方法 采用法定检验和探索性研究相结合的方式,对 20 批去氨加压素片和16 批去氨加压素注射液进行全项检验,并开展片剂有关物质方法研究、片剂溶出度分析、片剂及注射液稳定性研究等探索性研究工作.结果 20 批去氨加压素片和16 批去氨加压素注射液法定检验合格率为100%.探索性研究对片剂有关物质测定方法进行了优化,消除了辅料聚维酮对检测的干扰;考察了国内外片剂产品溶出度,结果显示溶出行为相似;对片剂及注射液进行了稳定性考察,并对注射液中相关杂质进行了结构确证,主要为5 位脱酰胺去氨加压素和光学异构体杂质.结论 去氨加压素片及其注射液质量较好,质量标准需进一步完善.