2018年中华医学会结核病学分会组织撰写了《抗结核药物超说明书用法专家共识》，较为全面地涵盖了抗结核药物超说明书使用的相关内容，是临床工作者在无可替代情况下超出药物说明书抗结核治疗用药的依据，也是对超说明书用药情况的良好规范，对临床工作具有良好的指导作用。4年来，随着国内外研究成果的不断报道，抗结核治疗药物有所调整，多种药物的使用方法也已有所改进。为此，中华医学会结核病学分会对《抗结核药物超说明书用法专家共识》进行了更新。本共识对异烟肼、利福霉素类药物（利福平、利福喷丁）、氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星）、利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼、氨基糖苷类药物（链霉素、阿米卡星）、β-内酰胺类药物（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）共9类13种药物的超适应证、超剂量用法、超用药途径、超适用人群等的内容进行了整理与修订，并按照GRADE证据分级方法进行了证据质量分级和推荐强度的系统评价，供我国结核病防治工作者借鉴与参考，以规范用药、合理治疗、提升疗效，更好地实现患者获益。

耐多药结核病（MDR-TB）和利福平耐药结核病（RR-TB）仍然是全球严重的公共卫生问题之一。化学治疗是MDR-TB和RR-TB最重要的治疗手段，但存在治疗周期长、临床疗效差、不良反应多及病死率高等问题，因此，新药研发、优化和改进化疗方案对于提高该病的治愈率和生存率尤为重要。除了已批准上市的新药如贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、PA-824外，还有针对MTB的约10余种新化合物正处于不同的临床试验阶段。该病的化疗方案包括长程方案和短程方案，许多国家和地区均开展了不同程度的研究。本文就MDR-TB和RR-TB的化疗进展综述如下。

世界卫生组织（WHO）于2023年6月28日在日内瓦发布了《关于在儿童和青少年耐多药/利福平耐药结核病患者中使用贝达喹啉的公告》和《关于在儿童和青少年耐多药/利福平耐药结核病患者中使用德拉马尼的公告》（简称“两大公告”），该“两大公告”是WHO于2022年9月21日发布的《WHO 2022儿童与青少年结核处理指南》《WHO 2022儿童与青少年结核处理操作手册》《WHO 2022耐药结核病治疗操作手册》等内容的补充。“两大公告”阐述了关于贝达喹啉和德拉马尼在儿童和青少年患者中使用的推荐意见、药品的临床价值、应用疗程、特殊情况下的处理、用法、不良事件的临床监测和处理等六方面内容，有助于指导临床医师及相关人员规范地使用贝达喹啉和德拉马尼用于耐多药/利福平耐药结核病儿童和青少年患者的治疗。本文对其具体内容进行解读，供同道借鉴。

目的 对新型抗结核分枝杆菌药普托马尼各合成路线涉及的3个共性工艺杂质:(S)-叔丁基二甲基硅烷缩水甘油醚(杂质Ⅰ)、(S)-丁酸缩水甘油酯(杂质Ⅱ)、4-三氟甲氧基溴苄(杂质Ⅲ)进行遗传毒性评价并建立相应的质量控制方法.方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]模型(Derek和Sarah)对普托马尼中3个工艺杂质的遗传毒性进行评价和分类;根据评价结果建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,采用分时段多反应监测(MRM)模式同时对这3个工艺杂质进行测定,并阐述这3个工艺杂质在EI源下的质谱裂解规律.结果 杂质Ⅰ和杂质Ⅲ Derek评估结果均为阳性,Sarah评估结果分别为模棱两可和阴性,依据ICH M7指南分类为3类致突变杂质;杂质Ⅱ Derek评估结果为阳性,Sarah结果显示有明确的Ames阳性实验结果,为2类已知致突变杂质.3个工艺杂质均需按照毒理学关注阈值(TTC)进行控制,建立的GC-MS/MS法经验证3个杂质可有效分离,线性关系良好,方法定量限均低于拟定限度的15％,平均回收率(m=9)分别为105.5％、104.4％和108.5％,重复性RSD(n=6)分别为2.2％、5.8％和2.2％.3批样品均检出杂质Ⅲ.结论 建立的GC-MS/MS法操作简单,专属性强,灵敏度高,可用于普托马尼中3个潜在致突变杂质的测定.由于杂质Ⅱ也是恶唑烷类抗菌药如利奈唑胺、咔哒唑胺、泰地唑胺等的共性工艺杂质,因此本研究也为其他恶唑烷类抗菌药中杂质Ⅱ的质量控制提供了参考.

目的 观察缬沙坦联合马尼地平对高血压合并慢性肾病患者的抗白蛋白尿作用.方法 将高血压合并慢性肾病患者分为对照组和试验组.对照组在空腹状态下口服缬沙坦80 mg,每天 1 次,持续治疗2 个月;试验组在对照组的基础上给予马尼地平,初始剂量为 5 mg,每天 1 次,口服,之后可根据患者情况适当增加药量,每天最大给药量不超过20 mg,持续治疗2 个月.比较2 组患者的临床疗效、血压变化、肾功能及药物不良反应发生情况.结果 对照组 101 例,试验组 100 例.试验组和对照组治疗总有效率分别为 95.00%和 59.41%,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,试验组和对照组的收缩压(SBP)分别为(128.52±5.62)和(132.52±4.63)mmHg,舒张压(DBP)分别为(81.62±5.12)和(89.92±6.52)mmHg,血 清 肌 酸 酐 分 别 为(89.82±19.52)和(109.52±21.82)μmol·L-1,血尿素氮分别为(9.13±2.15)和(13.52±2.41)mmol·L-1,24 h 尿蛋白定量分别为(79.52±12.52)和(102.82±19.52)mg·L-1,尿白蛋白排泄率(UAER)分别为(109.82±23.27)和(259.82±24.82)μg·min-1,β2-MG分别为(21.18±9.82)和(30.48±9.75)mmol·L-1,差异均有统计学意义(均P＜0.05).试验组出现头晕2 例、恶心及呕吐 7 例、脚踝水肿 1 例,药物不良反应发生率为9.90%;对照组出现头晕 1 例、恶心及呕吐9 例、心悸2 例,药物不良反应发生率为 12.00%,2 组药物不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 对高血压合并慢性肾病患者应用缬沙坦联合马尼地平治疗降压疗效显著,同时可降低尿微量白蛋白的排泄率,改善肾功能,延缓病情发展,从而改善患者长期预后.

目的 自拟合成路线对马尼地平对映异构体进行手性拆分,并对比其盐酸盐的降压效果.方法 采用化学成盐析晶法,利用马尼地平对映异构体与不同的手性拆分剂[D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸及L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸]所生成的盐在特定的溶剂中溶解性的差异实现手性拆分,分别得到S型和R型马尼地平;通过植入式生理信号遥感测压监测系统(DSI)监测已给药盐酸马尼地平、S-盐酸马尼地平、R-盐酸马尼地平前后的自发性高血压大鼠(SHR)的收缩压、舒张压、平均动脉压等数值变化情况.结果 自拟合成路线的拆分工艺简单、可操作性强,得到的S型和R型对映异构体的ee值和纯度都较高;在SHR模型中,S-盐酸马尼地平组与盐酸马尼地平组降压效果相当;R-盐酸马尼地平无降压作用.结论 马尼地平对映异构体的手性拆分研究具有一定的科学价值,对提高药效和用药安全、开发马尼地平单一对映体新药都具有重要意义.

目的 建立测定人血浆中马尼地平浓度的液相色谱-串联质谱法.方法 200μL血浆样品经液液萃取后,使用Phenomenex Synergi 4μHydro-RP 80A色谱柱(150 mm×2.0 mm I.D.),以甲醇-5 mmol/L乙酸铵溶液(含0.3％ 乙酸)为流动相进行梯度洗脱.API 3200型三重四极杆串联质谱仪采用电喷雾离子源 、正离子方式检测 、多重反应监测(MRM)扫描,马尼地平和尼群地平的离子反应分别为质荷比(m/z)611.1→167.3和m/z 361.1→315.2.方法学验证内容包括选择性 、基质效应 、线性范围 、定量下限 、准确度与精密度 、提取回收率 、血浆/溶液样品稳定性.结果 马尼地平和内标尼群地平的保留时间分别约为2.47 min和3.03 min.马尼地平的线性范围为0.1～16.0 ng/mL,低中高浓度质控样品的批内 、相对标准偏差均小于15％,相对误差均在 ±15％ 以内,平均基质效应因子为(85.0±2.8)％,平均提取回收率为(89.2±4.8)％,血浆/溶液样品在不同保存条件下稳定性良好.结论 该方法灵敏耐用,可用于人血浆中马尼地平浓度的测定及马尼地平口服制剂的人体药代动力学研究.

寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是引起成人格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)以及胎儿和新生儿小头畸形疾病的重要病原体.有效的抗病毒药物筛选系统是防治ZIKV感染的有效工具.本研究构建了以海肾荧光素酶为检测靶标的寨卡病毒复制子Rluc-ZIKV-Rep,并通过突变NS5蛋白,构建了非复制型寨卡病毒复制子Rluc-ZIKV-Rep NS5△GDD.为了检测复制子的功能,将两种复制子转化至Vero细胞,结果显示随着时间延长,Rluc-ZIKV-Rep荧光素酶活性逐渐增加,寨卡病毒mRNA拷贝数逐渐增多,证明以海肾荧光素酶为检测靶标的寨卡病毒复制子构建成功.为了检测该系统是否能够用于抗病毒药物筛选,用马尼地平和西尼地平两种抗寨卡病毒的药物进行检测,结果显示Rluc-ZIKV-Rep的复制能力随着药物浓度的增加而逐渐降低,呈现一种剂量依赖的方式,说明该系统可以用于抗病毒药物的筛选.综上所述,本研究构建了一种可以用于抗病毒药物筛选的寨卡病毒复制子,为筛选有效的抗病毒药物提供了有力工具.

目的 探讨马尼地平增强阿霉素抗皮肤鳞状细胞癌的作用及可能的机制.方法 体外培养A431细胞,实验分为对照组、阿霉素(0.01 μmol/L)组、阿霉素和马尼地平(2.5、5、10 μmol/L)联合给药组;MTT实验检测细胞增殖活力;细胞克隆形成实验检测细胞的增殖能力;荧光显微镜观察阿霉素进入细胞核的荧光强度;流式细胞术检测细胞凋亡及细胞内阿霉素的含量;Western blot实验检测AKT、ERK、STAT5及磷酸化蛋白p-AKT、p-ERK、p-STAT5的表达情况.结果 MTT法结果显示,马尼地平(2.5、5、10 μmol/L)与阿霉素联用均可增加A431细胞对阿霉素的敏感性;细胞克隆形成实验结果显示,马尼地平(2.5、5、10 μmol/L)与阿霉素联用能抑制A431细胞克隆的形成,而单用马尼地平或阿霉素时A431细胞克隆的形成无明显变化;荧光显微镜观察结果显示,马尼地平(10 μmol/L)能增加阿霉素在A431细胞内的分布;流式细胞术检测结果显示,马尼地平(2.5、5、10 μmol/L)与阿霉素联用能促进A431细胞的凋亡;Western blot实验结果显示,马尼地平(2.5、5、10 μmol/L)与阿霉素联用能降低A431细胞p-AKT、p-ERK、p-STAT5蛋白的表达水平;当AKT/ERK/STAT5信号通路的活性被0.1 μmol/L博舒替尼抑制后,5 μmol/L马尼地平不能发挥阿霉素对皮肤鳞状细胞癌的增敏作用.结论 马尼地平可能通过调节A431细胞的AKT/ERK/STAT5信号通路从而增强阿霉素抗皮肤鳞状细胞癌的作用.

目的 以长三角三省一市(A、B、C、D)为例,描述耐药结核病定点医院抗结核治疗药品供应现状,基于耐药结核病诊疗指南分析探讨耐多药和利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)患者治疗的可及性.方法 采用自行设计的机构调查表对长三角三省一市耐药结核病定点医院进行问卷调查,了解医院基本情况、药品使用、短缺、报销政策等现状.结果 调查的20种抗结核治疗药物在不同地区、不同医院的覆盖率不同,其中特立齐酮(Trd)、普瑞马尼(Pretomanid)、德拉马尼(Dlm)和乙硫异烟胺(Eto)等药物的使用覆盖率较低,分别为2.7％、5.4％、5.4％、5.4％.对照药品供应目录及世界卫生组织和我国耐多药诊疗指南中推荐的规范化耐多药肺结核治疗方案,有5家医院(A有2家,D有3家)尚不能满足标准治疗方案的药品基本要求.利奈唑胺(Lzd)、氯法齐明(Cfz)、环丝氨酸(Cs)、卷曲霉素(Cm)和乙胺丁醇(EBM)等药品在使用的医院均出现过不同程度的短缺,其中,B2作为市级专科医院,药品短缺情况较为严重,该医院使用药品中87.5％均出现过短缺.绝大多数调查的药品均已纳入医疗保险或通过政府采购免费提供的方式惠及患者.结论 部分耐多药肺结核定点医院仍然存在治疗不规范、不合理的现象.完善医疗供应机制,避免因药品短缺而造成的治疗不规则,提高医疗保险补偿范围,扩大可报销的药品种类依然是目前急需解决的问题.