急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重患者呼吸衰竭的常见原因，全世界重症监护病房患者中约10%会发生ARDS。尽管目前有所改善，但仍缺乏明确有效的治疗方案，死亡率依然高达30%～40%。ALI/ARDS是由炎症细胞浸润导致严重的肺泡上皮和肺泡毛细血管膜损伤、血管通透性增加、肺间质/肺泡水肿的急性炎症性过程。ARDS的病理生理学涉及多种机制，包括炎症细胞浸润、氧化应激、肺泡毛细血管屏障破坏/通透性改变、细胞凋亡和组织纤维化，涉及到MAPK、NF-κB、AMPK/SIRT1、PI3K/Akt、Nrf2/HO-1、Fas/FasL、Wnt/β-catenin、Notch等多种分子信号通路的激活。本文将对ALI发生、发展以及治疗相关分子机制的研究进展进行综述，为后续的临床与基础研究提供一定的参考。

脓毒症表现为炎症过度反应性疾病，主要由各种感染因素诱发，其核心机制为免疫障碍。被称为先天免疫中最重要组成部分的巨噬细胞，在脓毒症发生发展过程中发挥着重要作用。巨噬细胞极化已被证明与炎症和免疫力密切相关。脓毒症中巨噬细胞极化表型调节炎症因子的释放和炎症反应，其机制复杂，尚不完全清楚，多条信号通路如Toll样受体4/核转录因子-κB（TLR4/NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）、腺苷酸活化蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（AMPK-PPARγ）、Notch、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、核因子E2相关因子2（Nrf 2）等参与巨噬细胞极化过程，各通路之间相互作用、相互影响。调节巨噬细胞极化将成为防治脓毒症发生发展、转归预后的新靶点。因此，本文对巨噬细胞极化表型在脓毒症发生发展过程中的最新进展进行总结，旨在为临床上脓毒症的防治提供新思路、新方法。

目的:研究二甲双胍对长波紫外线（UVA）所致人永生化角质形成细胞系（HaCaT）光老化的影响及机制。方法:采用细胞计数（CCK8）法测定不同浓度（0 ~ 100 mmol/L）二甲双胍对HaCaT细胞活力的影响，选择10 mmol/L二甲双胍进行后续实验。将培养的HaCaT细胞分为空白对照组、二甲双胍组、UVA照射组和二甲双胍+ UVA组（用含10 mmol/L二甲双胍的培养基处理24 h后采用UVA照射细胞），其中UVA每天以10 J/cm 2照射1次，连续照射3 d。共处理4 d后收集细胞，β半乳糖苷酶法测定各组衰老细胞比例，2，7-二氯二氢荧光素二乙酸酯法测定胞内活性氧（ROS）水平，彗星实验测定DNA损伤水平。另将培养的HaCaT细胞分为空白对照组、二甲双胍组、1.25 μmol/L多索吗啡（dorsomorphin）+二甲双胍组、2.5 μmol/L dorsomorphin +二甲双胍组，其中后两组分别采用1.25、2.5 μmol/L dorsomorphin处理细胞2 h后再用10 mmol/L二甲双胍处理24 h，Western印迹法检测核转录因子E2相关因子2（Nrf2）的细胞定位及磷酸化水平。使用小干扰RNA（siRNA）法将siRNA-Nrf2转染至HaCaT细胞以敲低Nrf2表达（siRNA-Nrf2组），对2.5 μmol/L dorsomorphin处理的HaCaT细胞以及Nrf2敲低的HaCaT细胞进行二甲双胍孵育和UVA照射（dorsomorphin +二甲双胍+ UVA组、siRNA-Nrf2 +二甲双胍+ UVA组），进一步分析各组衰老细胞比例。统计分析采用单因素方差分析及两因素方差分析，组间两两比较采用LSD- t检验。 结果:不同浓度二甲双胍处理24 h可不同程度地影响HaCaT细胞活力（ F = 5 206.31， P < 0.001），其中10 ~ 20 mmol/L二甲双胍组细胞相对存活率与对照组（0 mmol/L二甲双胍组）相比差异无统计学意义（均 P > 0.05），而25 ~ 100 mmol/L二甲双胍组细胞相对存活率显著低于对照组（均 P < 0.05）。UVA照射后HaCaT细胞发生明显皱缩且变狭长，细胞间隙增大，UVA照射组细胞相对存活率（76.13% ± 1.03%）显著低于空白对照组（100.00% ± 1.24%，LSD- t = 14.86， P < 0.001），而二甲双胍+ UVA组细胞存活率（106.69% ± 2.45%）显著高于UVA照射组（LSD- t = 11.55， P < 0.001）。此外，UVA照射组衰老细胞比例（45.14% ± 4.98%）、胞内ROS水平（144.61% ± 4.91%）、细胞核尾部DNA百分比（75.33% ± 1.77%）均显著高于空白对照组（23.84% ± 1.89%、55.49% ± 1.57%、1.88% ± 0.29%，均 P < 0.001），而二甲双胍+ UVA组衰老细胞比例（24.26% ± 1.34%）、胞内ROS水平（58.62% ± 2.17%）、细胞核尾部DNA百分比（15.83% ± 1.23%）均显著低于UVA照射组（均 P < 0.001）。Western印迹结果显示，10 mmol/L二甲双胍组细胞质中Nrf2表达低于空白对照组，细胞核中磷酸化Nrf2表达高于空白对照组，二甲双胍可有效诱导Nrf2的磷酸化，并诱导其核转位；经dorsomorphin预处理后，1.25、2.5 μmol/L dorsomorphin均能明显降低10 mmol/L二甲双胍诱导的AMPKα和Nrf2磷酸化水平。dorsomorphin +二甲双胍+ UVA组、siRNA-Nrf2 +二甲双胍+ UVA组衰老细胞比例分别为67.84% ± 2.74%和65.94% ± 1.33%，均显著高于二甲双胍+ UVA组（37.76% ± 1.64%， t值分别为14.45、13.34，均 P < 0.001）。 结论:二甲双胍可能通过激活AMPK/Nrf2信号通路，清除ROS和减少DNA损伤，从而抑制UVA诱导的HaCaT细胞光老化。

目的:评价一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶/核因子E2相关因子2(AMPK/p38 MAPK/Nrf2)信号通路在糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用。方法:清洁级健康SD雄性大鼠，2~3月龄，体重220~280 g，高脂饲料喂养，腹腔注射1%链脲佐菌素50 mg/kg，连续4 d，制备糖尿病模型。取糖尿病模型制备成功的大鼠30只，按随机数字表法分为3组( n＝10)：假手术组(Sham组)、心肌缺血再灌注组(I/R组)和AMPK抑制剂Compound C+心肌缺血再灌注组(C+I/R组)。采用结扎左冠状动脉前降支30 min、再灌注120 min的方法制备心肌缺血再灌注损伤模型。C+I/R组于缺血前30 min时尾静脉注射Compound C 0.5 mg/kg，Sham组和I/R组尾静脉注射等量生理盐水。再灌注120 min时计算心肌梗死面积百分比，采用ELISA法测定血清CK-MB、LDH浓度，采用ELISA法测定心肌组织谷胱甘肽(GSH)、SOD、ROS水平，采用Western blot法测定心肌组织AMPK、磷酸化AMPK(p-AMPK)、p38 MAPK、磷酸化p38 MAPK(p-p38 MAPK)、Nrf2、血红素氧合酶1(HO-1)的表达。 结果:与Sham组比较，I/R组心肌梗死面积百分比、血清CK-MB、LDH水平升高，心肌组织GSH和SOD水平降低，ROS水平增加，AMPK、p-AMPK、p-p38 MAPK、Nrf2、HO-1表达上调( P<0.05)；与I/R组比较，C+I/R组心肌梗死面积百分比、血清CK-MB、LDH水平升高，心肌组织GSH和SOD水平降低，ROS水平增加，AMPK、Nrf2、HO-1表达下调( P<0.05)。 结论:AMPK/p38 MAPK/Nrf2信号通路参与了糖尿病大鼠心肌缺血再灌注时内源性抗氧化应激机制。

目的:探讨短链脂肪酸(Short-chain fatty acid,SCFA)丁酸钠（Sodium butyrate，NaB）对脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)诱导M1型肺泡巨噬细胞极化的影响及其作用机制。方法:小鼠肺泡巨噬细胞（MH-S）随机（随机数字法）分为对照组（Control组）、丁酸钠组（NaB组）、LPS组、LPS+NaB组（LB组）、LPS+NaB+腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制剂(Compound C)组(LC组)。通过qRT-PCR检测MH-S细胞中白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞分化抗原86（CD86）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和小鼠肺上皮细胞（MLE-12）中闭锁小带蛋白1（ZO-1）、紧密连接蛋白4（Claudin-4）、闭合蛋白（Occludin）的mRNA表达水平；ELISA检测MH-S细胞培养基上清液IL-6、IL-1β、TNF-α蛋白含量；Western blot测定MH-S细胞AMPK、P-AMPK、核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）的蛋白表达；流式细胞术测定M1型巨噬细胞相关标记物CD86和iNOS的表达。结果:（1）qRT-PCR和ELISA结果一致，与LPS组相比，LB组加入NaB后M1型巨噬细胞相关促炎细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α显著降低（均 P<0.05）；（2）qRT-PCR和流式细胞术的结果一致，与LPS组相比，LB组加入NaB后M1型巨噬细胞相关极化指标CD86、iNOS显著降低（均 P<0.05）；（3）Western blot检测AMPK/Nrf2/HO-1信号通路的表达，与LPS相比，LB组加入NaB后增强了P-AMPK/AMPK、Nrf2（nucleus）、HO-1的表达（均 P<0.05）；与LB组相比，LC组降低了P-AMPK/AMPK、Nrf2（nucleus）、HO-1的表达（均 P<0.05）；流式细胞术结果显示，与LPS组相比，LB组加入NaB后iNOS +表达水平显著降低（ P<0.05）；与LB组相比，LC组加入Compound C逆转了NaB对iNOS+的抑制作用（ P<0.05）；（4）MLE-12细胞qRT-PCR结果显示，与LPS组相比，LB组加入NaB后Z0-1、Claudin-4、Occludin明显增高（均 P<0.05）。 结论:SCFA通过激活AMPK/Nrf2/HO-1信号通路，抑制LPS诱导的M1型肺泡巨噬细胞极化，改善了炎症反应。

目的:探讨远隔缺血预处理（remote ischemic preconditioning, RIPC）对大鼠脑缺血再灌注（ischemic reperfusion, I/R）损伤的保护机制。方法:将48只SD大鼠随机分为假手术组、RIPC组、I/R组、RIPC+I/R组和compound C组，每组9只。测定大鼠神经功能评分、脑梗死体积（TCC染色）和神经元凋亡率（TUNEL染色），检测脑组织均浆内超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）2活性和丙二醛水平，蛋白质印迹法检测脑组织中AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator, PGC）-1α信号通路相关蛋白表达水平。结果:I/R组神经功能缺损评分、脑梗死体积和神经元凋亡率显著高于假手术组（ P均<0.05）；与I/R组相比，RIPC+I/R组神经功能缺损评分、脑梗死体积和神经元凋亡率均显著降低（ P均<0.05）；与RIPC+I/R组相比，compound C组神经功能缺损评分、脑梗死体积和神经元凋亡率显著增高（ P均<0.05）。与假手术组相比，I/R组SOD活性显著降低，丙二醛含量显著增高（ P均<0.05）；与I/R组相比，RIPC+I/R组SOD活性显著增高，丙二醛含量显著降低（ P均<0.05）；与RIPC+I/R组相比，compound C组SOD活性显著降低，丙二醛含量显著增高（ P均<0.05）。与假手术组相比，I/R组脑组织AMPK、p-AMPK、PGC-1α、核呼吸因子（nuclear respiratory factor, NRF）-1、线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A, TFAM）、SOD2、解偶联蛋白2（uncoupling protein 2, UCP2）、细胞色素c（cytochrome c, CytC）、凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor, AIF）表达均显著增高（ P均<0.05）；与I/R组相比，RIPC+I/R组缺血脑组织AMPK、p-AMPK、PGC-1α、NRF-1、TFAM、SOD2、UCP2表达显著增高，CytC和AIF表达显著降低（ P均<0.05）；与RIPC+I/R组相比，compound C组脑组织AMPK、p-AMPK、PGC-1α、NRF-1、TFAM、SOD2、UCP2表达显著降低，CytC和AIF表达显著增高（ P均<0.05）。 结论:RIPC对I/R损伤具有保护作用，其机制可能与激活AMPK/PGC-1α信号通路，同时维持线粒体生物合成有关。

成骨细胞失调所导致的骨形成机制障碍是临床上常见的骨代谢相关疾患的病理基础.研究表明,Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)、磷脂酰基醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、核因子E2 相关因子 2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、沉默信息调节因子 6/核转录因子-κB(SIRT6/NF-κB)等信号通路均具有调节成骨细胞,维持骨稳态的能力.而二甲双胍作为临床一线降糖药物不仅具有降糖能力,而且在调控成骨细胞增殖分化等过程中发挥重要作用.笔者通过总结上述信号通路与二甲双胍干预的研究现状,旨在为成骨细胞相关研究提供新思路,为改善骨形成促进骨稳态提供理论参考与依据.

糖尿病肾病(DKD)是终末期肾脏病的主要原因.沉默信息调节因子1(SIRT1)蛋白在糖尿病肾病的发生发展过程中发挥关键作用.中药干预DKD表现出独特优势.本文围绕SIRT1信号通路及主要分子调节机制,梳理中药调控SIRT1在足细胞、氧化应激和炎症反应中作用,发现中药单体及中药复方可通过靶向SIRT1调控PGC-1α信号通路、Nrf2/ARE信号通路、AMPK信号通路、NF-κB p65信号通路及PI3K/AKT/FoxO1信号通路,发挥抑制细胞凋亡、改善线粒体自噬、抑制炎症反应等药理作用,从而干预DKD,可为相关研究提供参考.

目的 探讨金合欢素对糖尿病白内障(DC)大鼠氧化应激损伤的影响及其对沉默调节蛋白1(Sirt1)/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路的调控作用.方法 60只SD大鼠随机分为对照组、模型组、金合欢素低剂量组、金合欢素高剂量组、金合欢素+Sirt1抑制剂(EX527)组,除对照组以外均构建DC大鼠模型,其中,金合欢素低剂量组、金合欢素高剂量组大鼠分别经颈部皮下注射10 mg·kg-1、20 mg·kg-1的金合欢素,金合欢素+EX527组大鼠经颈部皮下注射20 mg·kg-1金合欢素,均为每天2次,同时金合欢素+EX527组大鼠经皮下埋入渗透微型泵每天泵入3.5 mg·kg-1 EX527,其余组别均泵入等量生理盐水,给药持续4周.给药结束后,测量血压和空腹血糖(FBG),裂隙灯照射法观察大鼠晶状体混浊状况,HE染色观察晶状体组织病理学变化,ELISA测定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β 的含量,Western blot 检测 Sirt1、p-AMPK、AMPK、Nrf2 蛋白表达水平.结果 与对照组相比,模型组大鼠晶状体上皮细胞呈片状、条索状,发生迁移性聚集,收缩压、FBG、晶状体混浊评分、MDA、IL-6、IL-1β水平均升高,SOD、GSH-Px含量及Sirt1、p-AMPK/AMPK、Nrf2蛋白表达水平均降低(均为P＜0.05);与模型组比较,金合欢素低、高剂量组大鼠晶状体上皮细胞迁移性聚集现象改善,收缩压、FBG、晶状体混浊评分、MDA、IL-6、IL-1 β 水平均降低,SOD、GSH-Px 含量及 Sirt1、p-AMPK/AMPK、Nrf2 蛋白表达水平均升高(均为P＜0.05);与金合欢素高剂量组比较,金合欢素+EX527组晶状体上皮细胞形态改变和聚集现象加重,收缩压、FBG、晶状体混浊评分、MDA、IL-6、IL-1β水平均升高,SOD、GSH-Px含量及Sirt1、p-AMPK/AMPK、Nrf2蛋白表达水平均降低(均为P＜0.05).结论 金合欢素可能通过激活Sirt1/AMPK/Nrf2通路保护DC大鼠免受氧化应激损伤.

目的 探讨川芎多糖(LCPS)对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)及腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/核因子红系2相关因子2(Nrf2)信号通路的影响.方法 将120只SD大鼠随机均分为假手术组、模型组、LCPS组、AMPK激动剂AICAR组和LCPS+AICAR组.除假手术组外,其他各组构建MIRI大鼠模型.超声影像系统检测各组心功能指标,ELISA法检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白(cTnI)含量,计算心脏指数,TTC染色法检测心肌梗死面积,HE染色法观察心肌组织病理学改变,分光光度法检测丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,Western blotting法检测心肌组织AMPK、磷酸化(p)-AMPK、Nrf2、血红素加氧酶-1(HO-1)蛋白表达.结果 LCPS能够明显改善MIRI大鼠心功能及心肌组织病变,减少心肌梗死面积,降低MDA、心脏指数以及血清LDH、CK-MB、cTnI水平,升高SOD、GSH-Px活性、p-AMPK/AMPK比值以及Nrf2、HO-1表达水平.LCPS联合AICAR对各指标的影响优于LCPS组和AICAR组(P＜0.05).结论 LCPS具有减轻大鼠MIRI的作用,其机制可能与激活AMPK/Nrf2信号通路、抑制氧化应激有关.