目的:观察并分析G11778A位点突变Leber遗传性视神经病变（LHON）患眼视野特点和变化趋势。方法:回顾性临床研究。2008年5月至2018年2月在北京中医药大学东方医院眼科经线粒体DNA检测确诊的G11778A位点突变LHON患者22例44只眼纳入研究。患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、视野、光相干断层扫描（OCT）检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用OCT仪测量以视盘为中心1.73 mm外200 μm×200 μm环形区域的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度。采用Octopus 101型视野计于患者病程2、4、8、12、18、24、30个月时间点前后1个月内分别完成至少7次以上视野检查。因初诊时患者BCVA和配合度的不同，其中27只眼采用G2程序进行视野检查（G2程序组），以视野平均缺损（MD）为主要结局指标；17只眼采用LVC程序进行视野检查（LVC程序组），以视野平均光敏感度（MS）为主要结局指标。两组患者性别构成比（ χ2=1.896 ）、年龄（ t=0.337）比较，差异无统计学意义（ P=0.169、0.708）；logMAR BCVA比较，差异有统计学意义（ t=4.994 ， P=0.000 ）。根据患者发病年龄是否>14岁，再将两组患者分为年龄≤14岁组、>14岁组。组间比较采用独立样本 t检验，组内比较采用配对 t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料比较采用 χ2检验。 结果:G2程序≤14岁组患眼随病程延长视野MD值逐渐降低；与病程2个月比较，病程18个月后视野MD值明显降低，差异有统计学意义（ t=3.813、4.590、5.033， P＝0.002、0.001、0.000）。G2程序>14岁组患眼不同病程视野MD值比较，差异无统计学意义（ P>0.05）。LVC程序≤14岁组、>14岁组患眼不同病程视野MD、MS值比较，差异均无统计学意义（ P>0.05）。患眼早期视野缺损主要表现为中心暗点，晚期则为弥漫性视野缺损。早期、晚期视野缺损类型眼数比较，G2程序组差异有统计学意义（ χ2=17.414， P=0.015）；LVC程序组差异无统计学意义（ χ2=4.541， P=0.474）。G2程序组患眼病程8个月内视野MD值基本维持稳定；与病程2个月视野MD值比较，病程18个月后视野明显改善，MD值下降，差异有统计学意义（ t=2.100、3.217、3.566， P=0.046、0.003、0.001）。LVC程序组患眼随访期间视野MS无明显改善（ P>0.05）。G2程序组患眼，与病程2个月BCVA比较，病程12个月后BCVA明显提高，差异有统计学意义（ t=3.039、3.678、4.264、5.078， P =0.008、0.002、0.001、0.000）。G2程序组患眼不同病程BCVA均优于LVC程序组，差异有统计学意义（ P≤0.05）。G2程序组（ t=8.400、9.330、10.989、11.967、12.211、12.803）、LVC程序组（ t=10.668、13.036、13.833、18.922、20.387、20.851）患眼随病程延长RNFL厚度持续降低，差异有统计学意义（ P值均为0.000）。G2程序组患眼病程4、8、18、24、30个月RNFL厚度均高于LVC程序组，差异有统计学意义（ t=2.471、2.269、2.474、2.509、2.782， P=0.018、0.028、0.017、0.016、0.008 ）。 结论:G11778A位点突变LHON患眼视野缺损早期主要表现为中心暗点，晚期主要表现为弥漫性缺损和中心暗点。G2程序组患眼随访期间视野明显改善，BCVA显著提高；G2程序组中年龄≤14岁者视野改善优于年龄>14岁者。LVC程序组患眼随访期间视野MS无明显改善。

Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种由线粒体DNA突变引起的致盲性疾病，是研究线粒体异常的经典疾病模型，其主要突变位点为m11778G.A、m.3460G.A和m.14484T.C. LHON细胞模型主要通过淋巴母细胞、成纤维细胞、细胞杂种和诱导多能干细胞等产生，LHON动物模型主要通过鱼藤酮和 ND4突变体诱导小鼠产生。尽管对于LHON模型的研究已取得不错成果，但构建理想的实验模型仍存在较多困难，严重限制了对LHON发病机制和治疗药物的探索。详尽了解现有模型在LHON中的应用及特征，有助于完善实验设计和构建新模型。

目的:观察Leber遗传性视神经病变（LHON）患者基因治疗前后视力和视觉诱发电位（VEP）的变化。方法:回顾性队列研究。2017年12月至2018年10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科确诊并接受基因治疗的m11778G.A/MT-ND4突变LHON患者35例70只眼纳入研究。其中，男性30例（87.71% ），女性5例（12.29% ）；平均年龄（22.31±6.72）岁。基因治疗方式为单眼玻璃体腔注射重组腺相关病毒（rAAV2）-ND4，选择视力较差眼为注射眼；若双眼视力相同，则以右眼为注射眼，并据此分为注射眼组和未注射眼组，均为35只眼。注射眼组和未注射眼组在治疗前（基线）及治疗后1、3、6个月行最佳矫正视力（BCVA）和图形VEP （PVEP）检查。对比观察注射眼组、未注射眼组基线与治疗后1、3、6个月BCVA和P100波潜伏期（VEP IT）、N75波至P100波之间振幅（VEP A）的变化。两组比较行独立样本 t检验、配对样本 t检验或两独立样本的非参数检验。 结果:与基线时比较，治疗后1、3、6个月，注射眼组（ t=3.530、4.962、5.281， P=0.001、0.000、0.000）、未注射眼组（ t=3.288、2.620、2.252 ， P=0.002、0.013、0.031）BCVA提高，差异均有统计学意义；VEP IT （ t注射眼组=-0.158、1.046、-1.134， P注射眼组＝0.875、0.303、0.190； t未注射眼组＝0.773、-0.607、-0.944， P未注射眼组=0.445、0.548、0.352）、VEP A （ Z注射眼组=-0.504、-0.934、-1.065， P注射眼组=0.614、0.351、0.287； Z未注射眼组=-0.521、-0.115、-0.491， P未注射眼组=0.602、0.909、0.623）差异均无统计学意义。 结论:基因治疗后，LHON患者注射眼和未注射眼视力均提高；PVEP无明显变化，较基线保持稳定。

目的:观察Leber遗传性视神经病变（LHON）患者及 G11778A突变携带者视盘周围神经纤维层（pRNFL）以及光感受器（PR）亚层厚度。 方法:横断面研究。2020年9月至2021年10月于武汉大学人民医院眼科检查确诊的LHON患者68例136只眼（患者组）及其LHON患者家系中 G11778A突变携带者40名80只眼（携带者组）纳入研究。患者组均经基因检测发现 G11778A突变。选取与患者组年龄、性别匹配的健康志愿者40名80只眼作为正常对照组。受检眼均行光相干断层扫描（OCT）检查。设备内置软件测量平均、上方、鼻侧、颞侧、下方pRNFL厚度；Image J软件测量黄斑OCT图像中的黄斑区视网膜总厚度（MT）以及外丛状层（OPL）、外核层（ONL）、外界膜至视网膜色素上皮（ELM-RPE）厚度。采用线性混合模型比较患者组、携带者组、正常对照组pRNFL厚度，黄斑中心凹及鼻侧、颞侧旁中心凹MT以及OPL、ONL、ELM-RPE厚度；同时分析pRNFL及黄斑视网膜亚层厚度与患者病程的相关性。 结果:患者组上方、下方、颞侧和平均pRNFL厚度均较携带者组、正常对照组降低，差异均有统计学意义（ P<0.01）；患者组鼻侧pRNFL厚度也较携带者组降低，差异有统计学意义（ P<0.01）。中心凹：与正常对照组比较，患者组MT、ONT厚度降低，差异有统计学意义（ P<0.05）；携带者组ONL厚度降低，差异有统计学意义（ P=0.01）。旁中心凹：与正常对照组比较，患者组MT、颞侧ONL厚度降低，颞侧OPL厚度增厚，差异均有统计学意义（ P<0.05）；携带者组MT及颞侧、鼻侧ONL厚度均降低，鼻侧OPL厚度增厚，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与携带者组比较，患者组MT降低，鼻侧ONL、鼻侧ELM-RPE厚度增厚，差异均有统计学意义（ P<0.05）。相关性分析结果显示，患者组上方、鼻侧、颞侧及平均pRNFL变薄（ r=－0.22、－0.21、－0.25、－0.22），中心凹颞侧ELM-RPE增厚（ r=0.19）均与病程相关（ P<0.05）。 结论:G11778A突变的LHON患者pRNFL变薄，且与病程相关；患者、携带者MT和PR亚层厚度与正常对照组比较均存在显著差异。

患者，男，23岁，2018年10月14日因双眼视物模糊3年于外院就诊，双眼裸眼视力0.5，最佳矫正视力右眼－0.25 DS/－0.50 DC×5＝0.6，左眼矫正无助；眼压右眼13 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，左眼12 mmHg；考虑诊断为"双眼视神经病变"。图形视觉诱发电位(pattern visual evoked potential，P-VEP)检查示右眼正常，左眼异常。头颅MRI检查示左侧额叶少许脑缺血灶，双眼眼眶未见异常。未检测到线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)3个原发突变位点mtDNA11778、mtDNA14484和mtDNA3460，初步排除Leber遗传性视神经病变及压迫性视神经病变。2019年6月29日患者于广东省人民医院眼科就诊，眼前节照相示双眼晶状体前圆锥样改变(图1A，B)；眼前节光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查证实双眼晶状体前圆锥(图1C，D)。角膜地形图检查示双眼角膜偏薄，右眼瞳孔中心、顶点和最薄点厚度分别为471、470和466 μm，左眼分别为471、471和466 μm，最薄点均在颞下方，角膜前表面和后表面较规则，两子午线曲率差异在正常范围(图1E，F)。右眼角膜内皮细胞计数和六边形细胞比例分别为2 683.7个/mm 2和61%，左眼分别为2 552.7个/mm 2和70%。彩色眼底照相可见双眼黄斑周围点状色素改变(图2A，B)；OCT血流成像(OCT angiography，OCTA)示双眼黄斑无血管区(foveal avascular zone，FAZ)不规则；右眼黄斑旁鼻侧、颞侧、上方和下方视网膜浅层毛细血管密度分别为51.5%、46.3%、46.0%和44.1%，左眼分别为53.9%、51.3%、51.2%和50.6%；右眼鼻侧、颞侧、上方和下方黄斑旁视网膜厚度分别为321、242、275和253 μm，左眼分别为291、238、268和247 μm。双眼黄斑颞侧视网膜明显变薄，主要累及内层(图2C，D)。听力检测：右耳音平均听阈54 dB，骨导纯音平均听阈52 dB，左耳音平均听阈56 dB，骨导纯音平均听阈54 dB，提示双侧感音神经性耳聋。结合患者病史经查阅文献后初步考虑为Alport综合征。2019年7月11日尿常规检测显示红细胞148个/μl、血尿(++)、蛋白尿(+)；尿渗透压+尿位相结果示尿红细胞总数明显升高，为49 500个/ml；尿蛋白定量为0.8 g/24 h。2019年7月25日于肾内科行右侧肾脏穿刺活检术，苏木精－伊红染色和特殊染色三项(PAS、PASM和Masson染色)显示部分肾小球球性硬化，肾小球系膜细胞和基质轻度增生伴局灶内皮细胞增生，基底膜略增厚，毛细血管襻基底膜染色不均一，少数肾小球球囊周纤维化，其内毛细血管襻缺血皱缩，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状及片状萎缩，肾间质可见较多泡沫样细胞，多灶状及片状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄；刚果红、氧化刚果红、油红O染色均呈阴性(图3A~D)；免疫荧光未见免疫复合物沉积；α1阳性对照正常；α3肾小球基底膜、肾小管基底膜表达缺失；α5肾小球包曼氏囊表达节段性缺失，肾小球基底膜、肾小管基底膜表达缺失(图3E~G)；电子显微镜检查结果示，肾小球基底膜厚薄不一，基底膜致密层增厚，部分呈撕裂状和蛛网状，足突弥漫融合，未见电子致密物沉积(图3H~J)。明确诊断：Alport综合征。患者尿蛋白/肌酐比明显上升，尿白蛋白增加，经过控制血压(苯磺酸氨氯地平片10 mg，每天1片)和护肾治疗(复方α-酮酸片，每次4片和尿毒清颗粒，每次5 g，均为每天3次)后尿蛋白/肌酐比和尿白蛋白均有下降。目前继续控制血压和护肾治疗，定期门诊复诊。

目的:观察乙胺丁醇中毒性视神经病变（EON）患者的临床特征及视力预后的相关影响因素。方法:队列研究。2014年1月至2017年12月在解放军总医院神经眼科病房诊治的EON患者24例46只眼纳入研究。其中，男性14例26只眼，女性10例20只眼；男女性别比为1.4∶1。平均年龄（42.79±15.13）岁，平均体重（62.46±12.31）kg。自开始用药至发病的平均时间（9.94±16.49）个月。乙胺丁醇平均使用时间（7.06±11.68）个月，平均累计剂量（156.70±1 779.00）g，日均剂量（15.07±8.95 ）mg/ （kg·d ）。所有患者均行视力、眼底、色觉、OCT、视野、VEP及眼眶增强MRI等眼部检查；同时行OPA1和mtDNA基因检测。所有患者明确诊断后立即停药，并给予全身营养神经、改善微循环等药物治疗2周。随访时间均大于12个月。根据末次随访时较好眼视力是否>0.1将患者分为视力较好组和视力较差组。组间计数资料比较采用 χ2检验与 Fisher确切概率法检验，计量资料比较采用 Wlincox秩和检验。Logistic回归方法分析视力预后相关影响因素。 结果:46只眼中，初次发病视力≤0.1者30只眼（65.2%），>0.1但<0.5者11只眼（23.9%），≥0.5者5只眼（10.9%）；末次随访视力≤0.1者20只眼（43.5%），>0.1但<0.5者17只眼（36.9%），≥0.5者9只眼（19.6%）。眼底检查发现，伴视盘水肿7只眼（15.3%）。OCT检查发现，患眼视网膜神经纤维层（RNFL ）明显丢失，主要以视盘颞侧RNFL丢失为主。所有患眼均出现不同程度的色觉损害，以红绿为主。视野损害类型主要表现为中心暗点（52.2%），其他依次为弥漫性视敏度下降（30.4%）、颞侧偏盲（17.4%）。眼眶MRI检查结果显示，24例患者中，视神经长T2信号12例（50.0%），其中视神经同时伴有T1强化6例（25.0%）。基因检测结果显示，24例患者中，基因异常4例（16.7%）。其中，检测出OPA1基因突变2例，mtDNA14340、11778位点突变各1例。24例患者中，视力较好组13例，视力较差组11例。两组患者伴有基因突变例数及乙胺丁醇日均剂量比较，差异有统计学意义（ P=0.031、0.023）。Logistic多因素回归分析结果显示，乙胺丁醇日均剂量与EON视力预后相关，乙胺丁醇日均剂量>18mg/ （kg·d）时患者视力预后较差（95% CI 0.007~ 0.736， OR=0.069， P=0.027）。 结论:EON多累及双眼，视盘水肿少见，43.5%的患眼视力呈不可逆性损伤。EON可伴有OPA1或mtDNA异常。乙胺丁醇日均剂量与EON的视力预后相关。

Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种典型的母系遗传性眼病，主要累及视网膜和巩膜筛板前部视盘黄斑束纤维，且具有男性高发及不完全外显的特点。该病以线粒体DNA原发突变m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A为致病分子基础，同时存在其他风险因素共同作用影响其表型表达，如线粒体DNA继发突变、线粒体单倍体型、核修饰基因、雌激素、维生素B12和环境因素等。目前LHON的分子诊断主要聚焦于线粒体DNA原发突变位点的检测，存在相对局限性，因此综合解析多种风险因素，构建多维度的疾病预防和诊疗系统，为患者提供精准化和个体化医疗服务，将为减缓LHON疾病进程和降低发病率起到重要作用，也为LHON发病机制的不同角度深入研究和临床干预策略提供新思路。

Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种母体遗传性线粒体疾病,是青少年双眼失明的常见原因.LHON是一种复杂的多因素疾病,超过 50 种线粒体DNA(mtDNA)突变已被发现与LHON相关,全球约 90%的LHON病例由m.11778G>A、m.3460 G>A 或 m.14484T>C 的基因突变引起.基因治疗作为未来医学治疗的重要方法,正成为当前研究的热点,而针对mtDNA突变的基因疗法是其中进展最快的基因疗法.目前,针对mtDNA突变的基因治疗的基础研究已经在动物实验中证实其具有安全性.不同的团队正在启动基因治疗产品在人类中的安全性和有效性的临床I/II期研究.本文就LHON的基因治疗最新进展进行综述.

Leber遗传性视神经病变(LHON)是最常见的线粒体DNA突变疾病之一,常见于母系遗传,其引起的双侧无痛性视力丧失是青壮年致盲的重要原因之一.线粒体DNA突变是LHON发病的根本原因,其中最主要的能够独立致病的三种原发性突变位点分别为还原型辅酶I(NADHI)亚单位4的m.11778G>A、NADHI亚单位1的m.3460G>A及NADHI亚单位6的m.14484T>C.LHON的诊断主要依靠基因测序,但在临床诊疗中,由于医师对疾病认知不足和基因检测技术应用限制,容易发生误诊而延误治疗.LHON尚无特效的治疗方法和预防措施,一旦发病,绝大部分患者预后差.现有的治疗方案均处于临床试验中,有效性及安全性有待远期大样本循证证据支持.未来也需要更多的动物实验及大样本的临床研究来建立研究模型、明确发病机制及制定标准化治疗方案,从而使患者最大程度受益.

Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种累及视网膜神经节细胞(RGC),最终导致视神经变性萎缩的线粒体遗传性疾病.线粒体DNA上的ND4G11778A、ND1G3460A和ND6T14484C是世界公认的引起LHON的3个原发位点.目前临床对该疾病尚无有效的治疗方法.2007年开展的临床试验结果显示将腺相关病毒与目的基因的重组体注入视网膜下,可安全、有效治疗Leber先天性黑矇,为基因治疗其他遗传性眼病带来了希望.通过玻璃体腔注射含有目的基因的重组体,可将目的基因直接导入RGC细胞,与在视网膜下注射进行基因治疗比较,对视网膜的损伤更小.本文就LHON基因治疗的相关临床试验研究进展进行总结和分析,以期为临床开展相关研究提供参考.