目的:探讨高赖氨酸饮食的戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因缺陷(GCDH -/-)大鼠氧化应激损伤机制及可能通路。 方法:4周龄雄性SD大鼠按照随机数字表法分为6组：野生型标准饮食(WT)组( n=6)、纯合子标准饮食(GCDH -/-)组( n=11)、野生型高赖氨酸(WT+Lys)组( n=8)、纯合子高赖氨酸(GCDH -/-+Lys)组( n=13)、野生型高赖氨酸加维生素E(WT+Lys+VE)组( n=7)、纯合子高赖氨酸加维生素E(GCDH -/-+Lys+VE)组( n=12)。WT组和GCDH -/-组给予标准饮食(常规大鼠饲料)，余4组给予4.7%高赖氨酸加强饲料，自由进食水。WT+Lys+VE和GCDH -/-+Lys+VE组于每天上午10点维生素E[100 mg/(kg·d)]灌胃1次，其余各组等量生理盐水灌胃。观察各组大鼠体质量及存活情况。干预28 d后腹腔注射100 g/L水合氯醛麻醉后断头取脑获取海马组织，通过HE染色观察大鼠海马病理形态学改变；ELISA法检测海马氧化应激指标谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量/活性；Western blotting实验检测海马P38、c-Jun N-氨基端激酶(JNK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)蛋白表达情况。 结果:(1)一般情况：GCDH -/-+Lys组大鼠存活比例为9/13，GCDH -/-+Lys+VE组大鼠为11/12。干预第7天开始，GCDH -/-+Lys组、GCDH -/-+Lys+VE组大鼠体质量均显著低于WT组，差异有统计学意义( P<0.05)。(2)应激指标检测结果：与WT组相比，GCDH -/-+Lys组和GCDH -/-+Lys+VE组大鼠海马组织MDA含量显著增加，差异有统计学意义( P<0.05)。与WT组比较，GCDH -/-+Lys组大鼠GPx活性、CAT活性、SOD活性显著减弱，GSH含量显著减少，差异有统计学意义( P<0.05)；与GCDH -/-+Lys组比较，GCDH -/-+Lys+VE组大鼠GPx活性、CAT活性、SOD活性显著增强，GSH含量显著增加，差异有统计学意义( P<0.05)。(3)Western blotting实验结果：与WT组比较，GCDH -/-+Lys组和GCDH -/-+Lys+VE组大鼠海马P38蛋白表达显著增加，差异有统计学意义( P<0.05)；与GCDH -/-+Lys组比较，GCDH -/-+Lys+VE组P38蛋白表达减少，差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:高赖氨酸饮食GCDH -/-大鼠海马存在氧化应激损伤，其可能机制与激活P38启动丝裂原活化蛋白激酶信号通路有关；维生素E可降低P38表达，减轻氧化应激损伤。

目的:明确1例经串联质谱筛查诊断为戊二酸血症Ⅰ型患儿的遗传学病因。方法:提取患儿及其双亲外周血基因组DNA，采用基因捕获技术进行高通量测序，对可疑基因变异位点进行Sanger测序验证和生物信息学预测。结果:患儿存在 GCDH基因c.523G>A与c.1190T>C位点复合杂合变异，c.523G>A来源于父亲，c.1190T>C来源于母亲。 结论:GCDH基因c.523G>A与c.1190T>C位点复合杂合变异可能为患儿的遗传学病因。

目的:分析南宁市部分地区新生儿遗传代谢病疾病谱和基因谱的特征。方法:选择2019年7月至2021年12月在南宁市第二人民医院出生并进行多种遗传代谢病筛查的新生儿进行前瞻性研究。取新生儿足跟血后采用串联质谱法进行初筛，初筛阳性者予召回后复查串联质谱并进行生化和影像学检查，采用医学全外显子组测序技术对疑似病例进行遗传病基因检测，最后结合临床表现进行确诊，并采用Sanger测序法对确诊患儿及其父母的基因变异进行验证。结果:共16 207名新生儿接受遗传代谢病筛查，初筛阳性1 423例（8.8%），召回新生儿1 311例，召回率92.1%，疑似病例15例，确诊8例，总体检出率为1∶2 026。包括氨基酸代谢病4例（苯丙酮尿症2例、希特林蛋白缺乏症和酪氨酸血症各1例），有机酸代谢病2例（甲基丙二酸血症和戊二酸血症各1例），脂肪酸氧化障碍疾病2例（肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症和原发性肉碱缺乏各1例），其中纯合基因变异5例，分别为PAH基因2例，SLC25A13基因、SLC22A5基因、FAH基因各1例；杂合基因变异3例，分别为CPT2基因、MUT基因、GCDH基因各1例。8例患儿经规范治疗及随访，均生长发育良好。结论:南宁市部分地区新生儿遗传代谢病检出率较高、种类较多，及时行基因检测可早期诊断及治疗，改善患儿生存质量。

目的:总结脑深部电刺激(DBS)对肌张力障碍的治疗效果。方法:收集2017年4月至2020年7月北京大学第一医院收治的肌张力障碍患儿的临床资料和外周血DNA，完善患儿DBS术前及术后肌张力障碍评分量表运动评分，完善全外显子测序检测。结果:共收集32例运用DBS治疗的肌张力障碍患儿。其中男16例，女16例；12例采用苍白球内侧核靶点治疗，20例患儿采用丘脑底核靶点治疗。发现20例(62.5%)致病基因突变，包括 PANK2 9例， KMT2B 3例， GNAO1 2例， GCDH 2例， PINK1、NDUFAF6、DYT27及 ADCY5各1例。术后随访1个月～3年8个月，仅1例因家庭护理不当出现局部感染，术后缓解率波动在5.66%～95.92%。 结论:运用DBS治疗后肌张力障碍患儿均有一定程度缓解，无明显不良反应，表明DBS是儿童肌张力障碍有效且安全的治疗方法。

目的 回顾性分析5例确诊戊二酸血症Ⅰ型病儿临床特点及戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因突变情况,为临床诊治提供参考依据及产前诊断提供借鉴.方法 回顾性分析山西省儿童医院2019年1月至2022年12月收治及随访的5例戊二酸血症Ⅰ型病儿临床资料及基因检测结果.结果 5例病儿中男4例,女1例,5例病儿就诊年龄分别为8个月26 d、3个月24 d、4个月8 d、10个月25 d、1个月5 d.5例病儿的临床表型各异.3例经新生儿筛查确诊,2例因运动发育落后经遗传代谢病检测确诊,其中1例以抽搐为首发症状,2例出现运动发育落后且1例伴有运动发育倒退.5例病儿血戊二酰肉碱及比值均升高、尿戊二酸水平均增高.基因检测证实5例病儿均为复合杂合突变,以错义突变为主.结论 5例病儿中有3例病儿是通过新生儿疾病筛查发现的,新生儿串联质谱筛查可以对于戊二酸血症病儿的早期诊断、早期治疗及预后具有重要的意义;戊二酸血症Ⅰ型病儿临床表现具有明显异质性,对临床可疑的病儿可进行血串联质谱检测、尿气相色谱分析及基因检测,以便进行早期严格的干预治疗及饮食管理,从而改善预后;此外,该研究发现了1个新的GCDH基因突变位点,丰富了GCDH基因的突变谱.

目的 探讨5例戊二酸血症Ⅰ型(glutaric acidemia type Ⅰ,GA-Ⅰ)患者的GCDH基因突变情况,为临床诊治提供参考依据.方法 应用Sanger测序法对泉州地区5例GA-Ⅰ患者GCDH基因的所有外显子及侧翼内含子进行测序,并对测得序列进行分析,以寻找可能的致病突变位点.结果 5例患者均检测到GCDH基因突变,共检测到4种突变位点,包括2种错义突变[c.532G＞A (p.G178R)、c.533G＞A(p.G178E)]和2种移码突变[c.106_107delAC(p.Q37fs*5)、c.1244-2A＞C].其中,c.1244-2A＞C突变频率最高,c.106_ 107delAC为未见报道的新突变,MutationTaster软件预测其为致病性突变.结论 本研究分析了5例戊二酸血症Ⅰ型患者的GCDH基因突变情况,从基因水平上证实了临床诊断,发现1个新的GCDH基因突变位点,丰富了GCDH基因的突变谱.

目的 通过对3个戊二酸血症Ⅰ型(glutaric acidemia typeⅠ,GA-1)家系进行基因分析,探讨基因变异与表型的关系.方法 提取3个家系3例先证者及其父母外周血基因组DNA,对戊二酰辅酶A脱氢酶(glutaryl-CoA dehydrogenase,GCDH)基因进行直接测序,确定GCDH基因变异类型.结果3例患者的临床表现差异大,具有相同基因型的不同患儿临床表现差异很大.测序结果显示家系1和家系2先证者均检测到GCDH基因c.1133C>T(p.Ala378Val)与c.1244-2A>C复合杂合变异,父母分别携带c.1133C>T(p.Ala378Val)变异和c.1244-2A>C变异.家系3先证者检测到GCDH基因c.339delT(p.Tyr113)与c.406G>T(p.Gly136Cys)复合杂合变异,父亲携带c.339delT变异,母亲携带c.406G>T变异.经检索HGMD数据库、dbSNP、千人基因组证实c.339delT及c.1133C>T变异为未报道过的新变异,生物学信息分析软件预测蛋白功能,提示均为致病性变异.结论 新致病变异的检出,丰富了 GCDH 基因的突变谱;未发现 GCDH 基因型与临床表型相关的证据.

目的 回顾分析1例戊二酸血症Ⅰ型家系临床资料特点,并探讨其戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因突变类型.方法 收集家系中发病患儿临床资料,包括体格检查,头颅CT、MRI,尿液有机酸分析,血液肉碱串联质谱分析结果.抽取先证者及其家系成员(2代共5人)外周血,提取基因组DNA.PCR扩增GCDH基因11个外显子及其侧翼区序列,扩增产物纯化后直接测序.结果 先证者头围正常,无外貌畸形,格拉斯哥指数(GCS)评分15分;四肢活动正常,肌力Ⅴ级,肌张力正常,巴氏征未引出,布氏征、克氏征阴性.CT示双侧额颞部硬膜下间隙增宽,轻度脑积水,右侧额顶部弧形等密度影.MRI示双侧额、颞叶体积缩小、脑沟脑裂增宽,外侧裂明显增宽,颞极前蛛网膜下腔增宽,双侧苍白球、额叶中央白质区可见对称性稍长T1稍长T2信号影,弥散加权成像呈高信号,双侧大脑半球脑白质偏少,右侧颞顶部硬膜下见等T1稍长T2信号影,液体衰减反转恢复呈高信号.遗传代谢病尿液筛查发现尿中戊二酸大量增高;血液氨基酸和肉碱串联质谱分析结果中戊二酰肉碱为0.34 μmol/L(正常参考值为0～0.20μmol/L).GCDH基因测序分析证实先证者为c.1205G＞A和IVS10-2A＞C的复合杂合突变.戊二酸血症Ⅰ型家系分析发现先证者单卵双生的胞妹也为戊二酸血症Ⅰ型患儿,其基因型与先证者完全一致,临床症状表现和疾病严重程度相近.结论 具有相同遗传背景的戊二酸血症Ⅰ型患儿,其临床表型与临床症状的严重程度相近.IVS10-2A＞C是GCDH基因的突变类型中最常见的致病突变.

目的 明确新生儿疾病筛查发现的高度疑似戊二酸血症Ⅰ型的诊断,并进行相关的遗传学分析.方法 收集患儿临床数据,采用基因捕获高通量测序技术的遗传代谢病诊断panel对疑似患儿进行基因诊断,用Sanger测序技术对该家系进行验证.并查找相关文献进行遗传学分析.结果 3例生化指标疑似戊二酸血症Ⅰ型的患儿通过基因测序技术均发现存在GCDH致病基因复合杂合突变位点,第1例为c.109110delCA和c.416C>G,第2例为c.892G>A和c.261506-433delinsATA,第3例为c.1235C>A和c.1244-2A>C,其中c.261506-433delinsATA和c.109110delCA为新发现的突变位点,经测序证实突变位点均遗传自父母双方.结论 新一代测序技术有助于明确戊二酸血症Ⅰ的诊断,为疾病的正确治疗和遗传咨询提供可靠依据.

目的 探讨福建地区3例戊二酸血症Ⅰ型患儿基因突变的类型及其临床特点.方法 对3例患儿进行串联质谱及气相质谱检查,同时进行磁共振检查,提取外周血基因组DNA,针对戊二酰辅酶A脱氢酶(glutaric-CoA dehydrogenenaes,GCDH)基因的12个外显子及其侧翼序列进行Sanger测序.结果 3例患儿均存在GCDH基因突变,1例为c.1244-2A＞C、c.1147C＞T(p.R383C)复合杂合突变,1例为c.1244-2A＞C纯合突变,1例为c.406G＞T(p.G136C)、c.1169G＞A(p.G390E)复合杂合突变.100名正常对照未见相同的突变.3例患儿中仅1例进行了新生儿疾病筛查并及早得到了干预,至今未发病.其余2例由于发现延迟,对智力造成了不可逆的损伤.结论 在发现的3例病例中,其中c.1169G＞A(p.G390E)为中国人群中新发现的GCDH可能致病突变类型.早期进行新生儿遗传代谢病筛查具有重要的意义.