目的 我们前期的研究表明,双硫仑(disulfiram,DSF)通过核蛋白定位蛋白 4同源物(nuclear protein localization protein 4 homolog,NPL4)介导的泛素-蛋白酶体通路发挥抗T细胞肿瘤[主要包括急性T淋巴白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)和T细胞淋巴瘤(T-cell lymphoma,TCL)]的作用.本研究旨在探讨双硫仑对T细胞肿瘤中泛素-蛋白酶体通路相关基因表达的调节作用,为T细胞肿瘤的精准靶向治疗提供依据.方法 应用 0.4 μM双硫仑处理T-ALL细胞株Jurkat 48 h,采用转录组测序分析显著性差异表达的基因,并采用 10例 T细胞肿瘤样本(GZFPH数据集)进行实时荧光定量 PCR验证差异基因相对表达水平.最后,从TARGET和GSE58445数据库中下载262例T-ALL和140例TCL的转录组测序数据进行生存分析.结果 0.4 μM双硫仑处理Jurkat细胞 48h后,在泛素-蛋白酶体通路中,有 86个下调和 35个上调的基因;其中,单因素Cox回归和生存曲线分析发现,仅有泛素结合酶 E2 J1(ubiquitin conjugating enzyme E2 J1,UBE2J1)基因的低表达与TARGET和GSE58445数据集中T-ALL和TCL患者的不良预后相关(P＜0.05).将UBE2J1的表达水平、年龄和性别纳入单因素和多因素Cox回归分析,结果提示UBE2J1的低表达是T-ALL和TCL患者的独立预后影响因子(P＜0.05).结论 双硫仑可调控UBE2J1基因的表达,其低表达与T细胞肿瘤患者的不良预后相关,为进一步阐明双硫仑的抗肿瘤作用及其调控的UBE2J1基因作为T细胞肿瘤的危险分层的分子标志物提供理论依据.

双硫仑作为一种治疗慢性酒精中毒的药物在临床中广泛使用.近年来,研究者提出了双硫仑治疗癌症的具体机制,如抑制乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)的活性、提高细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的浓度、抑制核因子kappa-B(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的活性,促进与核蛋白定位蛋白 4(nuclear protein localization protein 4,NPL4)的结合、抑制FROUNT蛋白等,并在多种癌症模型中证明了双硫仑的抗癌活性.抗肾小球基底膜型肾小球肾炎是急进性肾小球肾炎中的一种类型,该病一旦被确诊,就需要第一时间给予治疗,尽量帮助患者缓解症状、改善预后.研究表明,双硫仑可通过抑制C-C趋化因子受体 2型/C-C趋化因子受体 5型(C-C chemokine receptor type 2/C-C chemokine receptor type 5,CCR-2/CCR-5)和FROUNT蛋白之间的相互作用来抑制巨噬细胞的迁移、聚集、活化来缓解抗肾小球基底膜型肾小球肾炎,这表明双硫仑对该类患者具有潜在的治疗价值.本文简要回顾了双硫仑最新研究中阐明的相关作用分子机制,展望了未来双硫仑作为新的药物治疗抗肾小球基底膜型肾小球肾炎的前景.

线性泛素链相关蛋白SHARPIN是一种高度保守的蛋白,表达于多种类型的细胞和组织.SHARPIN主要由氨基端卷曲螺旋结构域、泛素样结构域和NPL4锌指结构域组成.这3种结构域使得SHAPIN能与靶蛋白结合并促进泛素介导的蛋白降解.SHARPIN基因突变可能与Alzheimer症的发生有关,其功能缺失可诱导多器官嗜酸性粒细胞炎症,皮炎以及次级淋巴器官发育异常.叙利亚仓鼠是一种常用于生殖学、肿瘤学、心血管疾病以及感染性疾病研究的实验动物,具有繁殖能力强、易于操作等优点.

线性泛素链相关蛋白SHARPIN是一种高度保守的蛋白,表达于多种类型的细胞和组织. SHARPIN主要由氨基端卷曲螺旋结构域、泛素样结构域和NPL4 锌指结构域组成. 这 3 种结构域使得SHAPIN能与靶蛋白结合并促进泛素介导的蛋白降解. SHARPIN基因突变可能与阿尔茨海默病的发生有关,其功能缺失可诱导多器官嗜酸性粒细胞炎症,皮炎以及次级淋巴器官发育异常. 叙利亚仓鼠是一种常用于生殖学、肿瘤学、心血管疾病以及感染性疾病研究的实验动物,具有繁殖能力强、易于操作等优点.

目的 探讨去泛素化酶卵巢肿瘤蛋白(OTU)域所含泛素乙酰结合蛋白1(OTU domain containing ubiquitin aldehyde-binding protein 1,OTUB1)调控p97/含缬酪肽蛋白(valosin-containing protein,VCP)泛素化参与肿瘤发生的机制.方法 通过生物信息学分析和免疫沉淀(IP)、免疫共沉淀(Co-IP)、免疫荧光、CCK-8(Cell Counting Kit-8)检测法等分子生物学及细胞生物学方法,分析和检测OTUB1在肿瘤中的表达情况,OTUB1与p97的相互作用,OTUB1对p97蛋白水平、泛素化修饰水平的影响,OTUB1对核蛋白定位同系物蛋白4(nuclear protein localization 4 homolog,NPL4)和p97复合体形成的影响,以及敲低OTUB1对细胞增殖能力的影响和对p97抑制剂的应答机制.结果 癌基因组图集(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库分析发现OTUB1在多种肿瘤中异常表达,Co-IP结果显示,OTUB1与p97存在相互作用,在细胞中过表达野生型OTUB1后p97泛素化水平下调,而过表达OTUB1活性缺失突变体则p97泛素化水平无变化;敲低OTUB1后p97泛素化水平上调,且p97和NPL4相互作用减弱.敲低OTUB1细胞增殖能力减弱,使用p97抑制剂处理后细胞生长不再受明显调控.结论 OTUB1与p97相互作用并调控p97的泛素化和p97与NPL4复合体的形成,进而调控肿瘤发生.

目的 探讨多层螺旋CT(MSCT)对鼻咽淋巴瘤(NPL)、鼻咽癌(NPC)的鉴别诊断价值.方法 回顾性分析经活检和病理证实的55例NPL和62例NPC患者临床资料,所有患者均通过MSCT扫描,比较2组肿瘤形态、病变累及范围、颈部淋巴结转移差异及病灶强化程度.结果 NPL患者病变较为表浅且呈弥漫性累及鼻咽腔者占60.00％,高于NPC患者的27.42％(χ2=8.007,P<0.05);表现为局限性肿块29例(23.64％),低于NPC患者的46.77％(χ2=6.781,P<0.05).NPL患者中口咽部、鼻腔、副鼻窦及翼腭窝4个部位中至少2个部位同时受累者31例(56.36％),高于NPC患者7例(11.29％)(χ2=27.000,P<0.05);NPL组出现颈部淋巴结肿大患者31例(56.36％),低于NPC组58例(93.55％)(χ2=22.137,P<0.05);NPL组出现淋巴结明显坏死或包膜外侵犯者4例(6.90％),低于NPC组21例(33.87％)(χ2=12.272,P<0.05).NPL组平扫期、动脉期、实质期CT平扫、强化均值低于NPC组(P<0.05);平扫期、动脉期、实质期鉴别NPL、NPC ROC曲线下面积分别为0.757、0.785、0.774.结论 NPC与NPL二者MSCT表现中肿瘤形态、病变累及范围、颈部淋巴结转移、病灶强化程度均存在差异.

目的 探讨动脉自旋标记(ASL)磁共振灌注技术鉴别鼻咽癌(NPC)与鼻咽淋巴瘤(NPL)的价值.方法 由两名放射科医师回顾性分析经活检病理证实的65例NPC及32例NPL患者的MRI资料,所有患者治疗前均行ASL灌注扫描.根据ASL序列获得的脑血流量(CBF)伪彩图中鼻咽肿瘤区的颜色进行视觉打分,蓝、绿、黄、红色,分别给1、2、3、4分;然后在鼻咽肿瘤和翼外肌内放置感兴趣区(ROI)测得肿瘤内和肌肉内CBF值,并通过这两数值相除计算出标准化脑血流量值(nCBF).对两名阅片者的打分和测得的CBF值进行一致性检验,统计比较NPC和NPL两组患者的视觉打分、肿瘤内CBF和nCBF值的差异性,采用受试者工作特征曲线(ROC)评价这三个参数的诊断效能,并用DeLong方法比较曲线下面积(AUC)的差异,以最大约登指数选取参数的截断值、敏感度和特异度.结果 两位阅片者间视觉打分、肿瘤内CBF及nCBF值均表现出很好的一致性.4分[69.2％ (45/65)]和3分[53.1％ (17/32)]分别是NPC和NPL患者最多的得分(P ＜0.001).NPC患者的肿瘤内CBF和nCBF值均显著高于NPL患者(P均＜0.001).视觉打分、肿瘤内CBF、nCBF值鉴别NPC和NPL的AUC分别为0.753、0.861和0.847,肿瘤内CBF和nCBF的AUC值均显著高于视觉打分(P ＜0.001;P=0.012).取肿瘤内CBF截断值为97.320 ml/100 g/min,产生敏感度84.6％,特异度83.5％,最大约登指数为0.681.结论 ASL磁共振灌注技术可以用于NPC与NPL的鉴别诊断,肿瘤内CBF值具有最好的鉴别效能.

双硫仑(disulfiram,DSF)为一种安全有效的戒酒药物.大量临床前研究表明,DSF具有明显的抗肿瘤作用,其抗肿瘤的分子机制包括乙醛脱氢酶(ALDH)抑制作用、抑制丝氨酸生物合成、诱导凋亡、抑制泛素-蛋白酶体蛋白核蛋白定位蛋白4(NPL4)和提高化疗药物的敏感性等.本文详细论述了双硫仑抗肿瘤活性成分、分子机理以及在泌尿系肿瘤中的研究进展及其应用前景.

新药研发周期长、成本高,并且失败几率大,老药新用成为药物研发中非常重要的策略.双硫仑(Disulfiram,DSF)是用于治疗酒精成瘾的药物,安全性和耐受性良好,价格低廉.大量研究显示DSF能诱导多种肿瘤细胞死亡,并且与铜离子(Cu2+)联合能增强其抗肿瘤作用.DSF/Cu通过多种机制发挥抗肿瘤作用,包括:上调活性氧(Reactive oxygen species,ROS)和内质网应激诱导癌细胞凋亡;靶向NPL4抑制蛋白酶体活性;靶向乙醛脱氢酶(Acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)抑制肿瘤干细胞;抑制肿瘤的血管生成和上皮-间充质转化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)途径.然而,目前关于DSF/Cu的12项临床研究并未获得可靠疗效,这与DSF和Cu2+的口服方式有关.文章对DSF/Cu用于癌症治疗的研究进行综述,并简介有关的递送策略,希望对以DSF/Cu为基础的肿瘤治疗有所启示.