例1，男，63岁，因发热伴下肢关节疼痛就诊。血常规：WBC 169×10 9 /L，HGB 91 g/L，PLT 61×10 9 /L，外周血原始细胞80%；骨髓穿刺干抽，骨髓细胞形态学：粒系占92.0%，原始粒细胞占74.5%，过氧化物酶（POX）染色原始幼稚细胞阳性，酯酶染色阴性。外周血染色体核型：46，XY，t（5;15）（q31;q26.1），t（7;11）（p15;p15）[20]。荧光原位杂交（FISH）检测：NUP98基因双色分离探针重排阳性百分率为90%。NUP98-HOXA9融合基因定性阳性。二代测序（NGS）检出GATA2 p.Ala372Thr位点非同义突变（45.68%），KRAS p.Lys117Asp位点非同义突变（2.32%），NRAS p.Gly13Asp位点非同义突变（11.49%），NRAS p.Gly12Asp非同义突变（26.78%），WT1 p.Ala382f移码型插入突变（2.34%），诊断急性髓系白血病（AML）M 2。予IA（去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷）联合维奈克拉（100 mg第4天，200 mg第5天，300 mg第6~10天）方案诱导治疗1个疗程后，取得形态学、流式细胞学完全缓解（CR），NGS未再检出相关基因突变，FISH检测NUP98基因重排阳性率下降至6.4%。再次予原方案1个疗程后复查骨髓，仍保持形态学、流式细胞学CR，FISH未再检出NUP98基因重排。继续予去甲氧柔红霉素、中剂量阿糖胞苷联合维奈克拉巩固治疗2个疗程后保持CR状态。后续进行亲源单倍体异基因造血干细胞移植，预处理方案为：RIC-mBU3/CY-FLU+ATG，回输供者CD34 +造血干细胞2.72×10 6/kg，单个核细胞（MNC）5.36×10 8/kg，+14 d粒细胞植入，+13 d血小板植入，移植后无明显并发症，复查骨髓保持CR状态，供者嵌合率100%。目前移植后9个月，无进展生存14个月余，继续随访中。

核孔蛋白98（Nucleoporin 98，NUP98）基因位于11号染色体短臂末端的1区5带上，当发生累及11p15的平衡易位或倒位时，导致NUP98基因重排，截至目前已发现至少28种与之相关的伙伴基因 [ 1] ，以涉及同源异型盒（Homeobox，Hox）基因家族最为多见，涵盖了HOXA（7p15）、HOXB（17q21）、HOXC（12q13）、HOXD（2q31）四个基因簇，其中，由t（7;11）（p15;p15）形成NUP98-HOXA9融合基因是NUP98基因重排最常见的形式，以在急性髓系白血病（AML）中发生为主，发生率约为2.2% [ 2, 3] ，该融合基因参与诱导白血病的发生，且与不良预后密切相关。我们回顾性分析了我院2017-2020年发现的3例伴有t（7;11）（p15;p15）且NUP98-HOXA9融合基因阳性AML-M 2患者的临床和实验室资料，并进行相关文献复习。

目的 分析NUP98-HOX融合基因阳性急性髓系白血病患者的临床资料,探讨其临床和基因表型特征及预后.方法 2017年1月-2022年12月河南省肿瘤医院诊治NUP98-HOX融合基因阳性急性髓系白血病患者9例,提取骨髓液,采用荧光原位杂交技术检测NUP98-HOX融合基因类型,采用二代测序技术检测血液系统肿瘤相关42个基因突变情况.患者骨髓涂片行瑞氏染色,观察FAB分型;骨髓细胞培养24～48 h行染色体核型分析,观察染色体核型异常情况;应用流式细胞仪检测免疫表型.9例患者均按指南行诱导方案治疗,随访6～48个月,观察患者疗效、复发及生存情况.比较NUP98-HOXA9与NUP98-HOXD13融合基因阳性患者发病年龄、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、骨髓原始细胞比例及生存时间.结果 9例患者中NUP98-HOXA9融合基因阳性6例,NUP98-HOXD13融合基因阳性3例;染色体易位6例,伴附加染色体异常3例;伴FLT3基因突变5例;FAB分型M2a 7例,M4 1例,M5 1例.末次随访时,未缓解2例,经2个以上疗程化疗达缓解状态7例,其中缓解后6～13个月复发6例.9例患者中单纯化疗5例,其中存活1例;化疗+异基因造血干细胞移植4例,其中存活2例.9例患者2年存活3例(33.3％),生存时间6～48个月.NUP98-HOXA9融合基因阳性患者初诊时白细胞计数[38.3(25.3,60.5)× 109/L]高于NUP98-HOXD13融合基因阳性患者[3.9(1.4,4.6)×109/L](Z=2.324,P=0.020),发病年龄、血红蛋白水平、血小板计数、骨髓原始细胞比例、生存时间与NUP98-HOXD13融合基因阳性患者比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 伴NUP98-HOX融合基因阳性的急性髓系白血病患者FAB分型多为M2a,化疗效果差,缓解后复发率高,长期生存率低;造血干细胞移植可能改善患者预后,提高生存率.

患者,男,50岁.以感染、血尿起病,2016年2月确诊为急性髓系白血病(AML)-M2.2016年2月22日血常规:WBC 146.69× 109/L,淋巴细胞0.12,中性粒细胞0.16,单核细胞0.04,异常细胞0.40,中性幼稚粒细胞0.20,中性杆状核粒细胞0.04,HGB 111 g/L,红细胞压积0.329,红细胞平均体积97.7 fl,红细胞平均血红蛋白33.0 pg,红细胞平均血红蛋白浓度337 g/L,PLT 51×109/L.肝肾功能:ALT 24 U/L,AST17 U/L,LDH 719 U/L,β2微球蛋白2.93 mg/L,直接胆红素1.6 μmol/L,间接胆红素3.2 μmol/L,肌酐99 μmol/L.无高血压、肝炎、糖尿病等合并症,ECOG评分1分.骨髓象:有核细胞增生极度活跃,粒系增生极度活跃,原始细胞占0.395,早幼粒细胞占0.400,晚幼及成熟粒细胞比例明显减低,红系增生重度受抑,占0.010,全片见巨核细胞32个,外周血白血病细胞占0.79,提示:AML-M2.染色体核型:46,XY,t(7;11)[3]/47,XY,idem,+Y[17];FISH:Y(R)/X(G)探针,90.7％的细胞可见2红1绿信号,9.3％细胞可见1红1绿信号,结合核型分析,提示Y染色体扩增.骨髓异常细胞免疫表型:异常细胞群约占有核细胞的42.5％,表达CD34、CD117、CD33、CD123、CD11c、CD38、CD13;不表达HLA-DR、CD10、MPO、CD19、CD7、cCD79a、cCD3、CD64、CD4、CD14、CD15、CD2、CD56、CD11b、CD16.分子生物学检测:NUP98-HOXA9融合基因阳性(67.83％)伴FLT3-ITD突变.

目的 探讨成人急性髓细胞白血病(AML)患者中核孔蛋白98(NUP98)融合基因阳性患者的临床特点及生物学特征,以及NUP98融合基因与AML常见融合基因、预后基因的共表达对AML预后的影响.方法 收集四川大学华西医院2014年7月1日至2017年3月1日间住院的成人初发AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者的骨髓或外周血标本,检测NUP98融合基因,并检测AML患者染色体核型.将染色体11p15重排或NUP98相关融合基因阳性的AML患者作为研究组,此期间初诊的其余AML患者作为对照组,并将其分为低、中、高危对照组.通过对照研究,分析其血液学特点、完全缓解率(CR)、与预后基因的共表达率以及生存分析.结果 样本总量为197例.共16例(8.1％)患者存在NUP98相关融合基因(即研究组),发现我院首例NUP98-拓扑异构酶Ⅰ(TOP1)融合基因阳性AML.研究组患者按FAB分型,主要为M2和M5;研究组Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)-基因内部串联重复突变(ITD)发生率[31.25％(5/16)]和死亡率[80.00％(4/5)]高于对照组[发生率9.95％ (19/181),死亡率42.11％(8/19),P＜0.05];研究组诱导化疗获CR率为78.57％,高于总对照组及其中高、中危亚组(P＜0.05).研究组中位总生存期(OS)为13月,中位无白血病生存期(LFS)仅为5月.结论 NUP98融合基因阳性AML易合并其它融合基因及预后基因的共表达,LFS和OS较短,尤其发生FLT3-ITD共表达时,死亡率高.

目的 了解同时伴有t(7;11)(p15;p15)和t(5;12)(q33;p13)罕见染色体易位的髓系肿瘤患者的临床和分子遗传学.方法 收集患者的临床表现、实验室特征及诊治经过;用RT-PCR方法扩增融合基因,通过高通量DNA测序联合基因组DNA-PCR技术检测51种髓系基因突变.结果 患者表现主要为皮疹、纳差、乏力及脾肿大;外周血白细胞明显升高,骨髓形态学显示FAB-M2亚型;经RT-PCR证实NUP98/HOXA9和ETV6/PDGFRB融合基因均阳性,二代测序显示WT1p.C423Y、KRAS p.G12D及DNMT3Ap.R882C三种突变共存.传统IAC方案化疗联合伊马替尼治疗后达形态学缓解,但1个月后复发,HAA方案再诱导化疗无效.病程中持续检测NUP98/HOXA9及EV6/PDGFRB转录本水平,提示EV6/PDGFRB在治疗后迅速达到分子学改善,而NUP98/HOXA9则表现为稳定高表达.结论 同时伴有t(7;11)(p15;p15)和t(5;12)(q33;p13)易位的AML具有独特的临床及分子遗传学特征,加用伊马替尼不能改善其不良的预后.

1 研究背景急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一类起源于造血干/祖细胞恶性扩增的血液肿瘤.异常表观遗传和转录调控在白血病的起始、发生和发展中发挥关键作用;靶向表观遗传有望成为白血病治疗的有效策略.组蛋白乙酰化(acetylation)是表观遗传修饰的一种,AML患者呈现异常的组蛋白乙酰化修饰[1-2].同时,乙酰化转移酶基因发生异位融合(如MLL-CBP,MOZ-EP300,MOZ-TIF2)导致组蛋白乙酰化调控异常是引起AML的驱动遗传变异[3-5].此外,致白血病融合蛋白(如NUP98-HOXA9和CBFB-MYH 11)招募乙酰化转移酶引起特异位点组蛋白乙酰化修饰水平升高也是白血病发生的重要机制[6-8].而在MLL白血病中DOT1 L靶基因的H3K79me2修饰能够促进组蛋白乙酰化修饰,并在MLL白血病中发挥重要作用[9].更重要的是,已有研究显示乙酰化转移酶抑制剂(吡唑啉酮呋喃化合物,C646)能够显著抑制AML白血病细胞增殖[10-11].

目的 探讨急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia,AML)不同融合基因的时间序列基因表达数据的网络差异,识别靶基因.方法 采用网络差异分析的方法,针对AML的不同融合基因相关的基因表达数据构建网络,对联合网络的全局属性进行统计分析,使用邻域相似性指数(CompNet neighbor similarity index,CNSI)分析不同融合基因对应的网络间的相似性,使用“fast-greedy”算法检测联合网络中的社区,最后识别枢纽基因.结果 通过网络差异分析确定了网络的相似性:NUP98-HOXA9-3 d和NUP98-HOXA9-8 d间的CNSI值为0.73,AMLl-ETO-6 h和PML-RARA-6 h间的CNSI值为0.25;并识别出了10个AML的枢纽基因,其中有7个已在文献中报道:TNF,VEGFA,EP300,EGF,CD44,PTGS2,SMAD3.结论 网络差异分析揭示了AML的基因表达的时间转化模式及网络中基因表达的异质性,为不同融合基因类型的AML治疗提供了靶基因.

目的:探讨伴NUP98基因重排的成人急性髓系白血病(AML)患者的临床特点、治疗效果及预后因素.方法:回顾性分析2015年1月至2019年12月解放军总医院第一医学中心血液科收治的伴有NUP98基因重排的成人AML患者的临床表现、实验室检查、遗传学异常、治疗方案及生存情况等临床资料.结果:410例成人AML患者中,共检测出15例伴有NUP98基因重排的患者,检出率为3.7％.15例患者的男女比例为1.1∶1,中位年龄43(17-76)岁,FAB分型主要为M2型和M4/M5型,遗传学预后分层11例为中危组,4例为高危纽.NUP98基因重排类型主要为NUP98-HOXA9(13/15),10例患者行二代测序(NGS)检测,其中5例伴有多种表观遗传学基因突变,3例伴有FLT3-ITD或WT1突变,2例突变阴性;15例患者诱导治疗后13例获得完全缓解(CR),其中8例行标准诱导治疗后7例获得CR;7例老年或不能耐受标准化疗患者行DCAG方案诱导治疗全部获得CR.中位随访时间28个月,15例患者中位OS为31.5个月(95％ CI 10.7％-52.2％),非异基因造血干细胞移植组(6例)中位OS为18.5个月(95％CI 17.8％-19.1％),异基因造血干细胞移植组(9例)中位OS未达到.结论:异基因造血干细胞移植可明显改善伴有NUP98重排AML患者的预后,NUP98基因重排可同时伴有多种表观遗传学基因突变,对于老年或不耐受标准诱导治疗的患者应用含去甲基化药物的治疗可获得较好疗效.