目的:探讨再生障碍性贫血（AA）患者外周血CD8 +T细胞中胸腺细胞选择相关高迁移率族蛋白（TOX）与不同抑制性受体的表达水平，并进行相关性分析。 方法:回顾性选择2019年9月至2020年11月天津医科大学总医院血液科AA患者27例，其中男21例，女6例，年龄［ M（ Q1， Q3）］48（30，72）岁。健康对照者33名，其中男17名，女16名，年龄 46（27，69）岁。通过流式细胞术检测AA患者及健康对照者外周血CD8 +T细胞中TOX、程序性细胞死亡受体-1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、具有免疫球蛋白（Ig）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、穿孔素、颗粒酶B的表达水平。TOX表达水平与不同抑制性受体的相关性采用Pearson相关性分析。 结果:AA患者外周血CD8 +T细胞TOX、PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、穿孔素、颗粒酶B的表达水平分别为47.33%（41.47%，56.61%）、（30.61±12.37）%、（39.94±10.84）%、（6.21±3.40）%、（51.45±20.21）%、（71.32±22.46）%、（52.39±23.99）%，均高于健康对照组的27.32%（21.64%，46.96%）、（21.29±10.01）%、（21.11±3.00）%、（1.31±0.34）%、（30.80±13.40）%、（46.72±22.53）%、（21.75±16.43）%（均 P<0.05）。CD8 +T细胞TOX的表达水平与PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、穿孔素、颗粒酶B的表达水平均呈正相关（ r=0.49、0.65、0.70、0.54、0.58、0.48，均 P<0.05）。 结论:AA患者外周血CD8 +T细胞TOX与不同抑制性受体的表达水平均高于健康对照组，且TOX表达水平与不同抑制性受体表达水平均呈正相关。

肿瘤免疫检查点的发现为肿瘤免疫治疗提供了全新的思路.除了传统免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)之外,T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3/CD223)、具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫球蛋白(TIGIT)、B、T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、含免疫球蛋白V结构域T细胞活化抑制因子(VISTA)等新型免疫检查点也逐渐被发现,极大的丰富了肿瘤免疫治疗的选择维度.与之相关的免疫检查点抑制剂如CTLA4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab),PD-1/PD-1配体1(PD-L1)抑制剂纳武单抗(nivolumab)、帕姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)等相继问世,其在黑素瘤、非小细胞肺癌、消化道肿瘤等实体瘤的治疗方面获得了极大的成功.然而,免疫相关不良事件、耐药性等问题也应该引起足够的重视.本文主要对免疫检查点、免疫检查点抑制剂及其在恶性肿瘤中的应用等方面的研究进展进行综合评述.

目前已发现多种表达于自然杀伤(NK)细胞上的免疫负性调节分子,主要包括杀伤抑制受体(KIR)、自然杀伤细胞2组成员A(NKG2A)以及同样表达在T细胞上的程序性死亡蛋白1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(TIM-3)、带有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)等,通过抑制免疫负性调节分子可以恢复NK细胞的肿瘤杀伤功能.鉴于阻断NK细胞表面免疫负性调节分子在多种恶性肿瘤的临床研究中展现出的不俗治疗效果,这可能为克服T细胞相关免疫治疗的局限性提供全新的研究方向.我们总结了NK细胞特性、与其相关的负性调节分子和免疫检查点抑制剂的临床研究进展.

免疫耐受失衡在自身免疫性肝炎(AIH)的发病过程中发挥关键作用.免疫调节性T淋巴细胞(Treg)的共抑制信号分子表达异常可能是导致自身抗原耐受性破坏的重要原因之一.共抑制信号分子T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域(TIGIT)是一种主要表达在Treg上的抑制性受体.本文阐述了Treg与AIH相关的免疫机制以及TIGIT在自身免疫性疾病发生、发展及治疗中的作用,以寻找TIGIT作为AIH候选靶点的治疗策略.

免疫检查点在免疫系统的自我识别、维持机体的免疫平衡方面有重要作用,但其同时亦是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要途径,抑制免疫检查点信号通路的治疗策略已广泛应用于癌症治疗中.长链非编码RNA(lncRNA)是非编码RNA中的关键亚类,能够作为免疫检查点信号通路重要的上游调控分子在肿瘤发生发展中发挥调控作用.ln?cRNA可在程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-L1、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)、T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域(TIGIT)等免疫检查点信号通路中,通过内源竞争性RNA机制对免疫检查点分子的表达进行调控,形成一个具有典型特征的免疫检查点调控轴.深入研究lncRNA在免疫检查点信号通路中的作用,有助于加深对肿瘤免疫治疗的认识,并为寻找新型肿瘤免疫药物和免疫治疗模式提供理论依据.

T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域(TIGIT)是近年来新发现的表达于活化的T淋巴细胞、NK细胞表面的免疫抑制性受体.TIGIT可通过与肿瘤细胞、病毒感染细胞表面的配体结合,激活免疫细胞内部负刺激信号,抑制免疫细胞活化、增殖以及产生细胞因子减少,导致病原体无法清除,从而发生肿瘤以及病毒感染慢性化.目前对于TIGIT介导病毒感染慢性化的具体作用机制尚未完全阐明,探讨TIGIT在慢性病毒感染中的作用有助于为慢性病毒感染的治疗提供参考.

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一.程序性死亡受体1及其配体和细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4等免疫检查点抑制剂的面世为HCC的治疗带来了重大突破.但由于HCC为高异质性肿瘤,单药治疗仅对少部分患者有效且可能因耐药而无法持久获益,因此仍需探索新的免疫检查点抑制剂在HCC防治中的潜力.本文分析和归纳了新型免疫检查点T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域(TIGIT)、T淋巴细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)、B和T淋巴细胞弱化因子(BTLA)及含V-set域T淋巴细胞激活抑制因子(B7-H4)的生物学特性以及在HCC癌组织中的表达与功能.分析表明TIGIT、VISTA、BTLA和B7-H4在HCC癌组织中高表达,与HCC患者预后差相关,靶向阻断相应通路可有效抑制HCC进展,是极具潜力的肿瘤治疗靶点,深入研究可为HCC免疫治疗提供新方向.

持续HBV感染改变了天然免疫细胞和获得性免疫细胞表面受体的表达,由此引发的多种免疫紊乱,可导致免疫逃逸,最终使疾病慢性化.研究表明,抑制性受体的上调是患者免疫紊乱的主要原因,阻断抑制性受体可一定程度上恢复患者的免疫功能.T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域(TIGIT)是目前较为关注的一种新型抑制性受体,在NK细胞和T淋巴细胞中高水平表达.研究发现,TIGIT在慢性病毒感染中发挥重要作用,现就TIGIT与慢性HBV感染中免疫紊乱的相关性研究进展进行简要综述.