Psoriatic arthritis (PsA) is a type of chronic inflammatory arthritis which is associated with psoriasis. The early recognition and treatment for PsA are of critical importance. Janus kinase (JAK) inhibitors, as a kind of orally small molecules, have emerged as an encouraging class of drug in PsA treatment. This review provides a discussion of the role and current status of JAK inhibitors in the control of PsA. There are three JAK inhibitors approved for use in autoimmune diseases, for example, tofacitinib, baricitinib, and upadacitinib, and only tofacitinib has been approved in PsA treatment. The clinical trials of upadacitinib and filgotinib in PsA patients are undergoing. The efficacy and safety of these agents were briefly discussed. Although there are still issues in terms of their efficacy and safety currently, JAK inhibitors are expected to benefit more PsA patients in future.

目的 设计合成一系列三氮唑骈吡啶类Janus激酶(JAK)抑制剂并进行初步体外激酶活性评价.方法 选择filgotinib为先导化合物,通过结构优化改造,设计合成一系列新型三氮唑骈吡啶类JAK抑制剂.以2-氨基-5-溴-吡啶为起始原料,经过亲核加成、亲核取代、水解、Suzuki偶联、Michael加成等重要反应步骤合成目标化合物.以filgotinib为阳性对照物,采用毛细管电泳方法通过检测底物肽段磷酸化转化率来进行化合物激酶活性评价.结果与结论 合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱鉴定.初步体外活性评价结果表明,所设计的化合物均表现出一定程度的JAK亚型抑制倾向,其中Ⅰe、Ⅱe两个化合物表现出良好的激酶亚型选择性,具有进一步研究的价值.

Janus激酶(JAK)抑制剂为一种小分子口服制剂,具有较低的免疫原性风险,并且制造成本较低.JAK抑制剂可针对JAK-信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路,抑制多种细胞因子的信号转导,影响炎性反应和免疫过程中的多个环节.基于现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据,托法替尼、filgotinib等JAK抑制剂可能成为一类具有潜力的治疗炎症性肠病(IBD)的靶点.此文对JAK抑制剂在治疗IBD中的临床应用作一综述.

目的 对JAK抑制剂filgotinib的合成工艺进行优化.方法 以2-氨基-6-溴吡啶为起始原料,经缩合、环合、酰化、Suzuki偶联和溴代反应得到关键中间体N-{5-[4-(溴甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}环丙基乙酰胺(7);以硫代吗啉为另一起始原料,经Boc保护、氧化、脱Boc反应得到中间体硫代吗啉-1,1-二氧化物(11);中间体7与中间体11经亲核取代反应制得目标产物filgotinib.结果 与结论 filgotinib的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证.总收率为46.6％(以2-氨基-6-溴吡啶计),纯度达99.7％(HPLC法).优化后的工艺路线所用原料廉价易得,操作简便,条件温和,收率较高,可为工业化生产提供参考.

目的:系统评价两种选择性Janus激酶1(JAK-1)抑制药Upadacitinib和Filgotinib治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性,为临床治疗提供循证参考.方法:计算机检索PubMed、Medline、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据和中文科技期刊数据库,检索时限均为自建库起至2019年1月,收集在甲氨蝶呤或其他抗风湿类药物的基础上,安慰剂(对照组)对比Upadacitinib或Filgotinib(试验组)治疗类风湿性关节炎的随机对照试验(RCT),进行资料提取并采用Cochrane系统评价员手册5.1.0进行质量评价后,采用Rev Man 5.3统计软件对疗效[按美国风湿病协会标准判断病情缓解20％的患者比例(ACR20)、ACR50、ACR70、28个关节疾病活动度评分(DAS28)＜ 3.2的患者比例]和安全性[不良事件(AE)发生率、严重不良事件(SAE)发生率、感染发生率、严重感染发生率、带状疱疹发生率、肝损害发生率]进行Meta分析.结果:共纳入8项RCT,合计2 738例患者.Meta分析结果显示,试验组患者ACR20[OR=3.37,95％CI(2.80,4.05),P＜0.001]、ACR50[OR=3.78,95％ CI(2.98,4.78),P＜0.001]、ACR70[OR=4.31,95％％CI(3.05,6.09),P＜0.001]、DAS28＜3.2分的患者比例[OR=3.86,95％CI(2.98,5.00),P＜0.001]、AE发生率[OR=1.33,95％CI(1.11,1.61),P=0.002]和感染发生率[OR=1.43,95％CI(1.12,1.81),P=0.004]均显著高于对照组,其余指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:JAK-1抑制药Upadacitinib和Filgotinib在提高类风湿性关节炎患者的ACR20、ACR50、ACR70、DAS28＜3.2的患者比例等疗效指标方面较好;不会增加SAE、严重感染、带状疱疹与肝损害的发生率,但会增加患者AE与感染的风险.

目的:改进filgotinib的合成工艺.方法:以2-氨基-6-溴吡啶为原料,依次经缩合、环合、酰胺化反应得到中间体N-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(3);以4-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二氧杂硼烷-二基)甲苯为起始原料,依次经溴化、亲核取代反应得到中间体4-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基]硫代吗啉-1,1-二氧化物(5);中间体3和中间体5通过Suzuki反应合成目标化合物filgotinib.结果:目标产物结构经核磁共振氢谱(1H nuclear magnetic resonance,1H-NMR)和电喷雾电离质谱(electrospray ionization mass spectrometry,ESI-MS)确证,总收率为57.4％(以6-氨基-2-溴吡啶计),纯度达98％.结论:优化后的合成工艺成本低廉、操作简便、总收率高,可为工业化生产提供参考.

目的 对filgotinib治疗类风湿关节炎(RA)的疗效及安全性进行系统评价,为RA的治疗提供参考.方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、维普及万方数据库,检索时限均为建库至2021年1月,收集filgotinib治疗RA的随机对照试验.采用RevMan 5.3软件进行meta分析.结果 共纳入5项研究,3544例患者.Meta分析结果显示,试验组病情缓解20％(ACR20,RR=1.58,95％CI=1.41～1.77,P<0.00001)、病情缓解50％(ACR50,RR=2.19,95％CI=1.89～2.53,P<0.00001)、病情缓解70％(ACR70,RR=2.76,95％CI=2.38～3.20,P<0.00001)、28个关节活动度评分(DAS28-CRP)≤3.2(RR=1.96,95％CI=1.79～2.14,P<0.00001)、DAS28-CRP<2.6(RR=2.58,95％CI=2.27～2.94,P<0.00001)的患者比例显著高于对照组;安全性方面,试验组发生总不良事件(RR=1.06,95％CI=1.01～1.10,P=0.010)、感染(RR=1.13,95％CI=1.03～1.24,P=0.01)和上呼吸道感染(RR=1.50,95％CI=1.11～2.02,P=0.009)的风险高于对照组,而使用filgotinib降低了血红蛋白减少的发生率(RR=0.61,95％CI=0.50～0.74,P<0.00001).亚组分析显示,filgotinib 50 mg组疗效与对照组相比无显著差异,而100 mg、200 mg组的疗效显著高于对照组,且200 mg组疗效最佳.结论 Filgotinib治疗RA具有较好的疗效,有轻微不良反应,可能是RA治疗的新方法.由于本研究纳入文献数量有限,该结论还有待大样本量研究进一步验证.

Filgotinib是治疗对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARDs)反应不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者的JAK1抑制剂,于2020年9月24日由欧洲药品管理局(EMA)和日本厚生劳动省(MHLW)批准上市.大量临床研究表明,Filgotinib对RA的疗效明确、安全性和耐受性良好.本文对Filgotinib的药理作用及作用机制、临床药代动力学、临床疗效、安全性、用法用量及药物相互作用等方面进行综述,同时介绍了临床研究最新进展,旨在为RA的创新临床治疗提供参考.

类风湿关节炎(RA)是一种常见的以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,Janus激酶(JAK)/信号传导与转录激活因子(STAT)信号在RA的发病中发挥了重要作用;而JAK抑制剂作为新型改善病情抗风湿药物(DMARD),通过抑制JAK/STAT信号通路,可减少炎性细胞因子的分泌,从而迅速、有效地控制RA疾病活动.JAK抑制剂可同时减少多种细胞因子的释放,具有迅速控制RA缓解、治疗达标的特点,与生物DMARD疗效相当,安全性良好;目前推荐口服的JAK抑制剂主要有托法替布、巴瑞替尼及乌帕替尼,在研究中的JAK抑制剂还有filgotinib、peficitinib、decernotinib、itacitinib.