目的 设计并合成3个结构新颖的非对称七甲川菁染料,初步研究其光学性质.方法 采用"两步法"合成非对称七甲川菁染料;将2,3,3-三甲基-3H-吲哚与溴取代物反应生成季铵盐,季铵盐与过量缩合剂反应生成半菁中间体,纯化后的半菁中间体与另一种季铵盐缩合,得到目标产物,并测定目标产物在甲醇、二甲基亚砜和10％二甲基亚砜水溶液中的最大吸收和发射波长.结果 与结论 得到了 3个非对称七甲川菁染料,其结构经1HNMR、13CNMR和HR-MS确证,在不同溶剂中的最大吸收和发射波长均在近红外区.该结果为后续小鼠活体成像和体内组织器官的近红外显像研究奠定了基础.

糖尿病膀胱功能障碍(DBD)是糖尿病(DM)在泌尿系统常见的并发症之一,能引起排尿功能障碍等诸多下尿路症状,严重影响患者的生活质量.抗胆碱能药物、β3受体激动剂、α1受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、咖啡因、肌苷等西药是DBD的首选治疗方法,对此类药物的研究和探索也是最早最多的,已在临床上进行了一定程度的推广;以缩泉丸、木樨草素、葡萄籽提取物、车前子提取物、萝卜硫素、薄荷醇等为代表的中药方面的探索也在逐渐加快步伐,这类药物把控好使用的安全剂量后,未来有望在DBD的临床治疗上得到极大的应用;低能量冲击波、神经刺激法、电针等物理疗法是近些年来研究的热点,正在一步步地被证实是除药物疗法外很重要的一类DBD治疗方法;包含人脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、人羊水间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、新生儿膀胱间充质干细胞等在内的干细胞移植疗法的相关研究才刚刚起步,其在DBD的基础实验中表现出了不错的治疗效果,是有相当大的应用前景的;还有几种比较特殊的治疗,包括肉毒梭菌毒素A、人干细胞白血病基因、七甲川吲哚类花菁染料等,还需要更多的实验验证来说明其对DBD的疗效.各类治疗方法都在不断开展的实验研究中逐渐进步和完善,但是目前这些治疗中有很多都还只是在DM动物模型身上进行研究,未来则需要在临床上有更多更深入的验证.

肝脏恶性肿瘤的诊断及治疗仍是当前要面临的问题,在术前影像学检查技术不断改进的今天,对癌症患者早期诊断非常有意义.然而,对于区分恶性和正常组织的类型,视诊和触诊并不完全准确.在某些情况下,超声、X射线透视成像被用来发现隐匿性肿瘤,但这些方式缺乏使用靶向造影剂实时确定肿瘤部位、大小、数目等作用.吲哚菁绿(ICG)作为七甲川菁染料的一类重要的生物分子,在临床上有很广泛的应用,它填补了术前影像学和术中实时成像的不足.术中使用ICG介导的近红外光技术对肿瘤进行识别、边缘界定和术中导航.在这篇综述中,作者简要介绍了CT对癌症诊断的作用及其不足,引出ICG临床应用、限制性以及可以进行的后续研究方案.

多模态融合的分子影像技术整合了多种分子影像技术的优势,已成为当前分子影像领域研究的热点和发展趋势.新近报道的七甲川菁(heptamethine cyanine)染料是一类具有肿瘤靶向性的近红外荧光(near-infrared fluorescence,NIRF)制剂.该染料独特的光学特征使其在肿瘤分子影像、靶向治疗和药物传递系统方面具有广阔的应用前景.纳米材料包裹该类染料可用于NIRF/MRI双模成像,标记核素后可实现NIRF/PET双模成像,共轭结合化疗药物后,可实现抗肿瘤药物的靶向传递,多个七甲川菁染料的复合物已被用作多模态成像,成为光热、光动力学和组合治疗肿瘤的新策略.

目的 合成两个不同N-取代基的近红外吲哚七甲川菁染料(ICP-15、ICP-16),研究其光声成像能力和肿瘤靶向性.方法 采用间羟基苯甲酸与甲醇成酯,再与1,2-二溴乙烷缩合得3-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯,水解可得3-(2-溴乙氧基)苯甲酸,将酯和酸分别与2,3,3-三甲基-3H吲哚反应制得季铵盐,进而与2-氯-3-羟次甲基环己烯醛缩合制得目标化合物ICP-15、ICP-16.测定目标化合物的最大吸收波长、发射波长.通过建立体内、外模型,以吲哚菁绿(ICG)为对照,对比研究ICP-15、ICP-16的光声成像能力和肿瘤靶向性.结果 制备并确证了ICP-15、ICP-16的化学结构,均未见文献报道,其最大吸收和发射波长均在近红外区;体外研究显示:在相同实验条件下,ICP-15、ICP-16的光声信号强度均高于ICG,且其光声信号强度与浓度具有良好的相关性;体内研究显示:ICP-15、ICP-16具有一定的肿瘤靶向性.结论 新型吲哚七甲川菁染料ICP-15、ICP-16有望成为光声成像造影剂且具有一定的肿瘤靶向性.

目的探索七甲川菁近红外(NIR)荧光染料MHI-148在肝癌移植模型中的代谢特征,明确其识别肝细胞癌(HCC)细胞的特异性.方法体外培养人HCC细胞系Hep3B,荧光显微镜下观察荧光染料MHI-148在肿瘤细胞中富集强度;裸小鼠皮下注射Hep3B细胞建立移植模型,2周后,荷瘤鼠腹腔注射MHI-148溶液,NIR荧光活体成像检测不同时间点肿瘤部位和裸小鼠脏器中荧光强度的变化;连续检测肿瘤部位荧光强度(tumor,T)和临近正常组织荧光强度(background,B),计算最大T/B值.结果MHI-148染料可特异性集聚于体外培养的HCC细胞,识别绿色荧光蛋白(GFP)标记的Hep3B细胞;肝癌皮下荷瘤鼠注射MHI-148,24 h后肿瘤部位荧光强度可达8.35 × 109/cm2,而小鼠其他脏器较少有荧光聚集;T/B值逐渐增加,并在24h达到峰值.结论七甲川菁染料MHI-148可特异性识别人HCC细胞系Hep3B,通过NIR荧光成像或可检测到肝癌的发生.

目的 初步评估七甲川菁染料衍生物(IR-783)和化疗药物吉西他滨(gemcitabine)的缀合物(NIRG)对肝癌模型荧光成像及靶向治疗效果.方法 首先使用肝癌细胞系Hep3B验证肝癌细胞对NIRG的特异性吸收,并制备该细胞的裸鼠皮下移植瘤模型,观察NIRG在CDX模型中的近红外荧光成像效果;制备三例肝癌(C64003、C34566和B66873)裸鼠皮下PDX模型,研究NIRG在此模型中的肿瘤靶向荧光成像效果以及治疗效果,同时通过免疫组织化学法观察肝癌特异性抗原AFP在三例肝癌PDX模型的肿瘤组织中的表达,以及观察与NIRF染料特异性吸收相关的抗原HIF1α和OATP的表达.结果 通过肝癌细胞系Hep3B观察到NIRG在肿瘤细胞内结合的部位分别为线粒体和溶酶体,在肝癌CDX皮下模型中发现NIRG特异性聚集肿瘤部位,随着肿瘤的生长NIRF信号增强,并与生物发光信号具有良好的相关性(R2=0.99716);免疫组织化学检测显示在三例肝癌PDX模型中的AFP、HIF1α和OATP均高表达;NIRG在三例肝癌PDX模型中荧光成像结果表明具有很好的肿瘤靶向性,同时能够抑制肿瘤的生长,显示了良好的治疗效果.结论 化合物NIRG兼具荧光成像和肿瘤靶向转运化疗药物的能力,可作为人类肝肿瘤的新型影像探针和靶向制剂.

七甲川菁类化合物不仅具有近红外荧光(near-infrared fluorescence,NIRF)染料特征,而且具有肿瘤靶向性,不需要化学修饰,可直接被肿瘤细胞吸收,呈特异性聚集,从而可用于肿瘤模型活体成像.该染料在人体肿瘤细胞系移植(cell-derived xenograft,CDX)模型、临床人源肿瘤组织异种移植(patient-derived tumor xenograft,PDX)模型和犬自发肿瘤模型中均显示出良好的特异性.其肿瘤靶向性由特异性有机阴离子转运肽(organic anion transporting peptides,OATP)调控,并受到低氧条件控制,这些特性将会拓展NIRF染料在肿瘤成像研究中的应用.

目的 研究七甲川菁(heptamethine carbocyanine)近红外(near-infrared fluorescence,NIRF)荧光染料与醋酸阿比特龙(abiraterone acetate,ABi)合成化合物(DZ1-ABi和783-ABi)对前列腺癌的治疗及其在活体成像中的应用.方法 化学合成两种化合物DZ1-ABi和783-ABi;将人前列腺癌细胞PC-3、LNcaP和C4-2培养至对数生长期后分别加入DZ1-ABi、783-ABi和ABi,观察三种化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用;将人源性前列腺癌PDX肿瘤(B45354)皮下移植裸鼠随机分组给予DZ1-ABi、783-ABi和ABi治疗并监测肿瘤生长状况.荷瘤鼠分别注射DZ1-ABi和783-ABi(0.1 nmol/只),活体成像监测两种化合物在小鼠体内的代谢情况和肿瘤靶向性.结果 相较于ABi和783-ABi,DZ1-ABi能更好地抑制人前列腺癌细胞PC-3、LNcaP和C4-2的增殖;在荷瘤鼠药敏实验发现,DZ1-ABi表现出较783-ABi和ABi更好的治疗效果;活体成像显示,无论是肿瘤的靶向性还是荧光信号强度,DZ1-ABi均表现出比783-ABi更为明显的优势.结论 DZ1-ABi相较于783-ABi和临床药物ABi在对肿瘤的抑制和活体成像中均表现出比较明显的优势,有望成为新型的肿瘤显像和治疗双重靶向药物.

荧光成像已被广泛应用于生物医学和临床诊断领域.近红外(Near-infrared,NIR,700-1700 nm)荧光成像在NIR波段对生物组织显影,与可见光波段(400-760 nm)的传统荧光成像相比,更有助于提高成像的信噪比和灵敏度.高质量的荧光成像需要借助良好的荧光探针,纳米技术的快速发展使具备良好荧光特性的有机染料不断涌现.与无机荧光探针相比,有机荧光探针具有安全性高、生物相容性好、光学稳定性强等优点.因此有机荧光探针辅助的NIR荧光成像可为研究者提供生物样品的结构和动态信息,是当前光学、化学、生物医学等多学科交叉研究领域的热点.文中结合近年来有机荧光探针在宫颈癌成像应用中的研究,概述了几种典型的有机荧光探针辅助NIR荧光成像在宫颈癌中的应用,如吲哚青绿、七甲川菁染料、罗丹明类荧光探针和聚合物荧光纳米颗粒,并对其发展前景和应用价值进行了展望.