目的:探讨核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者HBsAg消失后停药的安全性。方法:收集2008年1月至2020年12月于台州医院、台州市立医院、台州恩泽医院使用核苷(酸)类药物治疗的3 783例乙型肝炎肝硬化代偿期患者中85例HBsAg消失后停药或继续用药患者在HBsAg消失时及随访48个月的丙氨酸转氨酶(ALT)、HBV血清学标志物、HBV DNA载量及影像学资料，并进行回顾性研究。采用 χ2检验和秩和检验对数据进行统计学分析。 结果:85例患者中停药36例，继续用药49例。两组患者HBsAg消失时，随访24和48个月时，ALT水平均在正常范围内；停药组抗-HBs阳性率与继续用药组相比差异均无统计学意义( χ2＝0.75、0.39和0.90， P＝0.78、0.84和0.34)。HBeAg阳性率与继续用药组相比差异亦无统计学意义( χ2＝0.40、0.00和0.00， P＝0.84、1.00和1.00)。随访48个月时，停药组原发性肝癌发生2例，继续用药组无原发性肝癌发生，两组比较差异无统计学意义( χ2＝0.89， P＝0.34)。整个随访中，HBsAg均为阴性，HBV DNA载量均低于检测下限。 结论:乙型肝炎肝硬化代偿期患者HBsAg消失后可考虑停用核苷(酸)类似物。

[本文要点]之前普遍认为乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus,HBV)表面抗原(HBsAg)来自肝细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)的转录,与病毒复制状态密切相关.相应地,血清HBsAg水平被广泛用作判定慢性乙肝抗病毒治疗应答的重要指标,以伴有或不伴有血清学转换的HBsAg消失为标准的功能性治愈(国内称之为“临床治愈”)更被认为是理想的临床抗病毒治疗终点.但是,越来越多的实验证据显示,感染肝细胞基因组存在广泛的病毒DNA整合.这些整合到宿主肝细胞基因组的HBV DNA片段也能够转录产生HBsAg,并分泌到肝细胞外.本文从HBV DNA整合片段表达HBsAg对血清HBsAg检测临床意义的可能影响出发,对目前的慢性乙肝治愈概念进行了检讨,也对未来如何通过实验室检测评价直接抗乙肝病毒药物的抗病毒疗效进行讨论.

想彻底清除慢性乙型病毒性肝炎(C HB )仍然是艰难的.理想的终点即停药后乙肝表面抗原(HBsAg)持久消失[1].然而,即使在 HBsAg消失之后,共价闭合的环状DN A (cccDNA )通常仍然存在于肝细胞中.在乙型肝炎e抗原(HBeAg )阳性的CHB患者的抗病毒治疗过程中 HBeAg的清除和乙肝病毒(HBV )复制的抑制是乙型肝炎治疗过程中的关键事件,它们对增加 HBsAg的持续阴转机会和临床症状的长期改善有关[2].目前已批准的用于C HB的治疗有干扰素(IFN )和核苷(酸)类似物,如替诺福韦(TDF) ,以上2种药物被推荐为单一疗法的效果是有限的.尽管 TDF拥有迄今最强的抗病毒活性,但TDF抗HBV的机制与其他核苷(酸)类似物没有本质区别,因而对导致 HBV 不能被彻底清除的复制模板cccDNA 没有作用.且长期坚持服用的依从性及药费支出都是限制其应用的因素.所以单纯依赖包括 TDF 在内的核苷(酸)类似物彻底治愈乙型肝炎并不现实[3].因此需要探索新的治疗策略.此次研究旨在探讨在TDF治疗过程中,序贯使用24周IFN治疗的效果和安全性.现报告如下.

1病例资料男,43岁,因胸背部持续性刺痛2个月加重10 d,伴双下肢无力、麻木逐渐加重、大小便功能障碍5d入院.既往肺结核病史20年,乙型病毒性肝炎病史10年.入院前10 d当地县医院肺部CT检查示双肺上叶、右肺下叶陈旧性结核;胸8椎体水平椎管内异常稍高密度影.入院时体格检查:第7、8胸椎棘突及椎旁压痛、叩击痛,双下肢肌力0级,肌张力降低;脐平面以下皮肤痛、温觉减退.入院后胸椎MRI检查示:胸7、8椎体水平椎管内硬脊膜外大小约3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm等T1、稍长T2信号影(图1A、1B),增强扫描呈较均匀明显强化,边界欠清,部分延伸至胸7~8左侧椎间孔并侵蚀部分骨质,相应水平脊髓明显受压前移(图1C、1D),胸3、8、9椎体内见斑片状等T1、等T2信号影(图1A、1B),增强扫描呈较均匀明显强化(图1C).术前诊断:胸7、8椎体水平椎管内硬脊膜外占位性病变,考虑恶性可能.术前门冬氨酸氨基转移酶65.4 U/L,丙氨酸氨基转移酶96.1 U/L,乙肝表面抗原阳性.全麻下行后正中入路椎管内占位切除术.超声骨刀整块打开椎板后,见灰褐色肿瘤位于胸7、8椎体椎管内硬脊膜外并有部分沿左侧椎间孔侵及椎管外,脊髓明显受压被推向右前方.肿瘤血供丰富,质地中等,边界欠清.术中行神经电生理监测,显微镜下整块切除肿瘤及受侵硬脊膜、椎骨.术后病理示:转移性腺癌,结合免疫组化结果考虑肝脏来源.术后肺部CT及甲状腺超声检查未见原发或转移病灶,肝胆胰脾CT增强示肝硬化、肝内多发占位性病变,考虑恶性病变,原发性肝癌可能性大.血清糖链抗原125 107.89 U/ml,甲胎蛋白719.63 ng/ml.术后胸背部刺痛感消失,术后1周时双下肢肌力1级,复查胸椎MRI证实肿瘤全切(图1E、1F).出院后随访3个月,双下肢肌力3级,大小便功能障碍明显改善,但因家属放弃治疗,于出院后4个月死亡.

乙型肝炎病毒( HBV )感染严重影响人类健康,慢性HBV感染可进展为各种类型终末期肝病,包括肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌( HCC )等.据估计全球慢性HBV感染者约有2 . 4 亿,每年约超过88 . 7 万人死于HBV相关终末期肝病[1-2].2018年全球乙型病毒性肝炎(简称乙肝)血清流行病学综合分析数据显示,我国HBV表面抗原( HBsAg)流行率为6. 1％[3] ,据此推算,我国慢性HBV感染者约有8600 万,其中慢性乙型病毒性肝炎( CHB )患者约2000 万.2015 年,我国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出CHB功能性治愈(临床治愈)的概念,即停止治疗后获得持续的病毒学应答、HBsAg消失伴ALT恢复正常和肝脏组织学改善.该指南中明确指出,在治疗过程中,对部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈[4].随后世界主要的肝病学会包括美国肝病研究协会( AASLD )和欧洲肝病学会( EASL) ,陆续确认了临床治愈的概念[5].此外,美国国立卫生研究院( NIH)也于2019年11月发布了乙肝治愈的相关策略文件[6].追求CHB的临床治愈已成为肝病专家共同的治疗目标.

目的 回顾乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者核苷类似物治疗停药后1年复发情况,并分析其影响因素.方法 选择62例接受核苷类似物治疗且符合停药标准的HBeAg阳性CHB患者,收集患者入院时临床资料,包括性别、年龄、核苷类似物治疗时间,入院时血清ALT、AST、乙肝表面抗原(HBsAg)水平,乙肝病毒—脱氧核糖核酸消失时间,既往抗病毒治疗史、乙肝家族史以及HBeAg血清学转换时间,分析HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发的影响因素.结果 62例接受核苷类似物治疗的HBeAg阳性CHB患者停药后1年复发23例(37.10％).接受核苷类似物治疗的HBeAg阳性CHB患者停药复发者与未复发者年龄、核苷类似物治疗时间、血清HBsAg水平、HBeAg血清学转换时间比较P均<0.05,其他临床资料比较P均>0.05.多因素Logistic回归分析显示,血清HBsAg水平、HBeAg血清学转换时间、年龄和核苷类似物治疗时间是HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发的影响因素(P均<0.01).结论 HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发率较高,血清HBsAg水平、HBeAg血清学转换时间、年龄以及核苷类似物治疗时间是HBeAg阳性CHB患者核苷类似物治疗停药后复发的影响因素.

目的 探索不同性别慢性乙型肝炎患者病毒学和血清学指标的差异.方法 回顾性研究了155例慢性乙型肝炎初治患者的血清学指标.并在HBeAg是否发生血清学转换的情况下分别比较了不同性别患者:HBeAg或抗-HBe、HBsAg、抗-HBc和HBV DNA:ALT、AST和GGT:TBil、Alb、Glb、PT、INR和PLT的相关性.结果 在HBeAg阴性患者中,男性血清中的HBsAg和HBV DNA显著高于女性患者(分别为1696 IU/mL比137.9 IU/mL,P=0.0294;1.84×107拷贝/mL比6.69×107拷贝/mL,P=0.0039).HBsAg在男性患者中始终与HBV DNA存在显著正相关(P<0.01),女性患者的这一相关性在HBeAg发生血清学转换后消失(P=0.5506);在HBeAg未发生转换时,男性患者的HBsAg水平与TBil和PT水平负相关(P=0.0158及P=0.0317).结论 在慢性乙型肝炎疾病进展的不同时期,不同性别患者不仅HBV DNA和HBsAg水平存在不同,其他血清学指标中也存在显著区别.