目的:挖掘低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物不良事件（AE）风险信号，为临床安全使用该类药物提供参考。方法:检索美国FDA不良事件报告系统数据库2004年1月1日至2023年9月30日收到的HIF-PHI类药物的AE报告，采用《国际医学用语词典》25.0版系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对AE进行分类和标准化。采用报告比值比（ROR）法挖掘上述药物的风险信号。将AE报告数≥3、 ROR值95%置信区间下限>1的PT定义为风险信号，并进行描述性分析。 结果:仅收集到罗沙司他、达普司他和伐达度司他的AE报告数据。收集到罗沙司他AE报告78例，涉及12个PT和8个SOC。信号强度居前5位的PT依次为分流管阻塞、中枢性甲状腺功能减退、胃肠穿孔、结肠癌和肝功能异常；除中枢性甲状腺功能减退外，其他4个均为说明书未记载的不良事件。收集到达普司他AE报告459例，涉及29个PT和13个SOC。信号强度居前5位的PT依次为胃肠道溃疡、视网膜出血、直肠出血、粪便异常和结肠癌，其中视网膜出血、粪便异常和结肠癌为说明书中未记载的不良事件。收集到伐达度司他AE报告26例，涉及6个PT和4个SOC。信号强度居前5位的PT依次为药疹、脸部水肿、结肠癌、胃肠出血、脱水，5个PT均为说明书未记载的不良事件。结论:罗沙司他、达普司他和伐达度司他的风险信号说明书多未记载，如分流管阻塞、胃肠穿孔、视网膜出血等。临床医师使用上述3种药物时，除应关注药品说明书中记载的不良反应外，还应警惕药品说明书未记载的不良事件。

尿毒症患者对促红细胞生成素产生药物低反应或药物抵抗是临床上较常见的现象，而重组人促红细胞生成素（rHuEPO）剂量增加会显著增加药物不良反应的风险。罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，有刺激红细胞生成和调节铁代谢的功效。我们报告1例应用罗沙司他联合rHuEPO治疗促红细胞生成素低反应的血液透析患者病例。

骨髓增生异常综合征是起源于造血干细胞的一组异质性髓系肿瘤性疾病，表现为骨髓病态造血和高风险向急性髓系白血病转化。低危患者的治疗主要是改善造血，提高生活质量。罗沙司他是全球首个口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，与传统红细胞生成素不同，罗沙司他通过多种途径纠正贫血。本研究回顾性分析罗沙司他使用前后低危骨髓增生异常综合征患者贫血、铁代谢、血脂及炎症指标等变化，以评价其治疗效果及安全性，为罗沙司他在低危骨髓增生异常综合征中的应用提供理论及实践数据。

本指南由肾脏病和血液净化专家组成的编写委员会共同编写，系统介绍了肾性贫血的病因与发病机制、诊断与病情评估、治疗原则、靶目标与具体方案、治疗低反应性以及特殊肾脏疾病患者贫血诊疗。本指南针对如何规范诊断肾性贫血，红细胞生成刺激剂（ESAs）应用的时机和靶目标，如何评估铁状态以及铁剂应用的时机和靶目标，非透析、血液透析和腹膜透析患者贫血治疗方案，肾移植、儿童、老年与糖尿病患者的贫血治疗方案，如何规范应用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）等6个主要临床问题，同时借鉴和参考了目前国内外肾性贫血相关临床指南。目的在于指导、规范肾性贫血的诊断以及ESAs、铁剂和HIF-PHI的合理应用，提高肾性贫血诊疗水平。

本文报道了1例缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他治疗肾性贫血导致的可逆性血清低促甲状腺激素性甲状腺功能减退。患者88岁，因2型糖尿病合并慢性肾脏病、肾性贫血接受罗沙司他口服治疗，用药3个月后偶查甲状腺功能发现血清促甲状腺激素低下和游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸低下，停用罗沙司他1周后甲状腺功能逐渐恢复正常。建议对接受罗沙司他治疗的患者，用药后关注患者的甲状腺功能。

肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见且重要的并发症。目前，肾性贫血的治疗药物主要为促红细胞生成素刺激剂（ESA）和铁剂，但仍不能完全满足临床需求。低氧诱导因子（HIF）是调节氧稳态失衡的核因子，通过使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）调控HIF通路成为治疗肾性贫血新策略。我国率先在国际上完成全球首个HIF-PHI类药物罗沙司他治疗肾性贫血Ⅲ期临床试验，并于2018年首先批准上市应用，取得了较为丰富的临床应用经验。为了及时总结临床经验，更好地指导罗沙司他临床用药，改善CKD患者贫血治疗效果，中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会组织我国肾脏领域的专家共同制定《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》。

目的:探讨低氧诱导因子—脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)预处理小鼠能否减轻炎症反应，减少细胞凋亡，缓解肾脏缺血再灌注损伤。方法:将雄性C57BL/6小鼠采用随机数字表法分为假手术(Sham)组、缺血再灌注损伤(IRI)组、IRI+HIF-PHI组，每组6只，其中IRI+HIF-PHI组提前1周隔天灌胃罗沙司他20 mg/kg。建立肾脏缺血再灌注模型后，检测各组小鼠血清肌酐(sCr)水平；HE染色观察小鼠肾组织病理变化并进行损伤评分；原位末端标记法(TUNEL)评估肾组织细胞凋亡；实时定量逆转录聚合酶链(RT-PCR)反应检测肾脏组织内低氧诱导因子1α(HIF-1α)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及白介素1β(IL-1β)的mRNA表达水平；免疫荧光及免疫组化分别检测HIF-1α，炎症因子TNF-α和IL-1β表达情况。结果:与IRI组相比，IRI+HIF-PHI组小鼠sCr水平明显降低( P<0.01)，肾组织损伤情况明显改善，肾小管损伤半定量评分更低( P<0.01)，凋亡细胞减少( P<0.01)，TNF-α和IL-1β的表达水平降低( P<0.05)；相较于Sham组，IRI组HIF-1α的mRNA表达增加不明显( P>0.05)，免疫荧光显示IRI组肾脏组织HIF-1α在髓质区表达增加，皮质增加不明显，而HIF-PHI预处理后，HIF-1α的mRNA表达明显增加( P<0.05)，肾皮质HIF-1α的表达明显增加，但其髓质区HIF-1α表达弱于IRI组。 结论:HIF-PHI能够提高HIF-1α表达水平，并减弱炎症因子表达，减轻炎症反应，达到抑制细胞凋亡、改善肾功能、缓解肾缺血再灌注损伤的作用。

补充外源性促红细胞生成素制剂是肾性贫血的重要治疗策略,临床实践中部分患者对促红细胞生成素制剂表现出耐药性,即促红细胞生成素低反应性或抵抗,微炎症状态在这一过程中发挥重要作用.目前,缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂为肾性贫血管理带来新的机会,其他药物,如新型口服铁剂、铁调素拮抗剂及促炎细胞因子抑制药物等正处于临床各阶段研究,今后有望为慢性肾衰竭并促红细胞生成素低反应性贫血带来新的管理模式.

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种长期性进展性疾病,是以肾功能丢失逐渐加重为特征的一种疾病,甚至会导致终末期肾脏疾病,需要肾移植或者肾透析.贫血是CKD患者的常见并发症,且随肾功能下降贫血发生率不断上升.红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)是目前治疗肾性贫血的主导药物,然而,心血管安全风险限制了ESAs的应用.所以,近几年开始探索新型的红细胞生成刺激剂制剂,一种新型口服的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxy-lase,HIF-PHD)抑制剂,日益受到国内外研究人员的关注,然而系统的综述较少.鉴于此,本文将对新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的作用机制及全球研究进展进行综述,重点对目前研发比较成熟进入临床阶段的药物进行综述.

缺氧是一种常见的生理和病理现象.为了应对缺氧环境,机体形成了一系列的调节机制.其中,低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)介导的基因转录调节是细胞适应缺氧环境的最主要机制.研究表明,HIF调控的下游通路在调节能量代谢、血管再生、红细胞生成素(erythropoietin,EPO)合成以及调节细胞外基质(extracellular matrix,ECM)等方面都起着重要作用.脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)作为调节HIF的关键酶,可羟化HIF而导致其降解,进而影响HIF所参与的相关疾病的转归.因此,靶向的PHD抑制剂已成为相关领域研究热点课题.本文就HIF的病理生理作用及PHD抑制剂在治疗肾性贫血、器官缺血中的研究进行综述.