假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是由 GNAS基因突变引起的以多激素抵抗和Albright遗传性骨营养不良(AHO)为特征的疾病。PHP-Ⅰ型较为常见，可分为PHP-Ⅰa型、家族性PHP-Ⅰb型、散发性PHP-Ⅰb型及PHP-Ⅰc型。研究发现 GNAS基因突变具有突变位点多样性，不同分型的基因型与表型相关性低，现将已明确的该疾病遗传学研究作一综述。

回顾性分析了1例Ⅰb型假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism, PHP)合并低钾血症的年轻女性患者，反复发作肢体无力伴双上肢搐搦，实验室检查示低血钙、高血磷、高甲状旁腺激素、低尿钙及低血钾；基因检测未发现鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α刺激性活性肽(GNAS)及突触融合蛋白16(STX16)基因突变，存在溶质载体家族4成员A1(SLC4A1)基因母源性杂合突变，多重连接酶依赖性探针扩增检测(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)提示GNAS反义转录本(GNAS-AS)、非编码外显子(GNAS-A/B)、超大片段(extra-large Gsα variant, GNAS-XLsα)甲基化缺失，神经内分泌蛋白55(neuroendocrine secretory protein 55, NESP55)过度甲基化。通过分析该患者诊疗经过并复习相关文献，帮助提高对Ⅰb型PHP的认识和诊治，对合并低钾血症的原因进行解释。

目的:分析不同假性甲状旁腺功能减退症（PHP）亚型患儿的临床特征和分子遗传学改变，讨论不同PHP亚型之间临床表型与基因型的关联。方法:回顾性分析浙江大学医学院附属儿童医院2011年1月至2020年7月20例临床诊断PHP患儿的临床资料、实验室检查、基因检测结果及诊断分型。结果:20例患儿中男15例、女5例，其中甲状旁腺激素（PTH）抵抗有18例，具备Albright遗传性骨营养不良（AHO）表型的有13例。20例临床诊断PHP患儿均发现有基因异常，7例为GNAS基因变异，其中6例为移码变异，1例为错义变异；13例患儿为GNAS甲基化异常。共12例患儿同时具备PTH抵抗和AHO表型临床诊断PHP-Ⅰa型，其中7例为GNAS基因变异，5例为甲基化异常更正诊断为PHP-Ⅰb型。结论:以AHO或PTH抵抗作为典型表型进行PHP基因诊断，阳性率较高。PHP-Ⅰb型临床表型可与PHP-Ⅰa型相似，通过基因及甲基化检测方可明确诊断。PHP患儿早期亦可无PTH抵抗，分子遗传学检测可帮助明确诊断。

假性甲状旁腺功能减退症（PHP）主要表现为低钙血症、高磷血症和甲状旁腺激素升高，可分为Ⅰ型和Ⅱ型，PHP Ⅰ型可进一步分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc三个亚型，其中PHP Ⅰa型患者常伴有Albright遗传性骨营养不良症候群，易发生误诊。

目的 报道1例临床诊断为假性甲状旁腺功能减退症(PHP)Ⅰb型合并亚临床甲状腺功能减退症病人临床资料,利用基因检测明确诊断并进行文献复习.方法 分析安徽医科大学第一附属医院内分泌科于2022年3月31日收治的1例以反复双下肢搐搦、乏力为主诉病人的临床特征、实验室辅助检查结果并完善基因全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES).检索国内外假性甲状旁腺功能减退症Ⅰb型合并亚临床甲状腺功能减退症相关文献并总结其临床特点及基因突变类型.结果 病人临床表现以反复双下肢搐搦及乏力为特征,实验室检查结果提示低血钙、高血磷、高甲状旁腺激素及高促甲状腺激素,全外显子基因测序结果表明GNAS复合体基因上游220 kb处突出融合蛋白16(STX16)基因exon5-6杂合缺失及GNAS A/B甲基化异常,结合该病人的临床资料及基因检测结果诊断为假性甲状旁腺功能减退症Ⅰb型合并亚临床甲状腺功能减退症.结论 对临床无法解释的复发性重度低钙血症病例应考虑罕见病PHP可能,而PHP合并亚临床甲状腺功能减退时因两者潜在关联性应及早对病人及家属进行基因检测以明确诊断并个性化治疗.

提高临床医师对假性甲状旁腺功能减退症合并低钾低镁血症诊疗的认识.回顾性分析1例假性甲状旁腺功能减退症Ⅰb型合并低钾低镁血症患者的临床表现、实验室检查、影像学资料、基因筛查、诊疗经过,并对近年来假性甲状旁腺功能减退症的相关文献进行总结.患者为1例青年男性,主要表现为反复手足搐搦.体格检查显示,患者身材矮小,似有圆脸、短颈,束臂加压试验阳性;高甲状旁腺素、低血钙、高血磷、低血钾、低血镁、低尿钙、低尿磷.颅脑核磁共振成像( MRI)显示双侧基底节区少量钙化.基因筛查在GNAS-AS1基因编码区检测出Exon 5E杂合缺失突变.予补充元素钙720 mg/d、普通维生素D 375 U/d、活性维生素D 0.5 μg/d、氯化钾3 g/d后,血钾、磷恢复正常,血钙、镁接近正常低限.假性甲状旁腺功能减退症Ⅰb型可伴有低钾低镁血症.

假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是一种罕见的遗传病,其临床特点以甲状旁腺激素抵抗为主,部分合并典型的Albright遗传性骨营养不良,表现复杂多样,易漏诊或误诊.现重点介绍PHPⅠ型的发病机制、临床表现及诊疗进展,以提高本病的诊断水平.

1例20岁青年男性诊断为假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并发亚临床甲状腺功能减退.患者14岁起病,主要特征为反复抽搐、 早发肥胖、 身材矮小、 短趾、 皮下及颅内钙化.实验室检查示低钙、 高磷、 高甲状旁腺素血症、 促甲状腺素(thyroid stimulating hormone)升高,血清游离三碘甲腺原氨酸(free triio-dothyronine)及血清游离甲状腺素(free thyroxine)正常,患者及其父母全外显子测序结果提示患者GNAS基因杂合突变[c.563(exon7)_c.566(exon7)del CTGA],其父母无该基因突变.结合患者临床特征及基因测序结果,诊断假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并发亚临床甲状腺功能减退.

分析2例以早发性皮肤结节为诊断线索的假性甲状旁腺功能减退Ⅰa型临床特点和基因突变.2例患儿均为男性,发病年龄分别为2个月和3个月,均以早发性皮肤结节为主要临床表现,兼有圆脸、短颈、早期肥胖等临床特点;皮损组织病理检查均显示皮下异位成骨.例1血钙降低,血磷升高,甲状旁腺激素(PTH)水平升高,基因测序发现GNAS基因第5外显子第399位T碱基缺失杂合突变(c.399delT).例2血钙、血磷正常,早期PTH正常,基因测序显示GNAS基因第9外显子第939位T碱基缺失杂合突变(c.939delT),随访1年发现患儿血PTH升高.2例患儿均确诊为假性甲状旁腺功能减退Ⅰa型,补充维生素D3后,无新发皮肤结节,血钙、血磷恢复正常.

本文报告1例假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并亚临床甲状腺功能减退症患者及其家系成员的临床及遗传学资料.患者具有Albright遗传性骨营养不良症(Albright hereditary osteodystrophy,AHO)的特征性表现,反复搐搦、四肢麻木、身材矮小、短趾,实验室检查示低血钙、高血磷、高甲状旁腺素、高促甲状腺素和生长激素部分缺乏,其父母无异常临床表现.予补钙及维生素D治疗后,患者搐搦、麻木症状明显好转,但AHO畸形无明显变化.患者、父母及其哥哥全外显子测序结果提示患者存在GNAS基因5号外显子351号碱基重复突变[c.351(exon5)dup C],其父母及哥哥无该基因突变.结合患者临床特征及基因测序结果,诊断假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型并亚临床甲状腺功能减退.