先天性类脂质性肾上腺皮质增生症(CLAH)是一种罕见的遗传病，常表现为肾上腺皮质功能低下及男性女性化表型等一系列临床症状。本研究报道2例46，XY外生殖器男性化的CLAH患儿，总结其临床表现及遗传学特点，并复习国内外文献，以提高对该病的认识。

目的 探讨11个先天性肾上腺皮质异常患儿家系的遗传学特征.方法 选择2019年1月至2023年6月确诊的11个先天性肾上腺皮质异常患儿家系作为研究对象.应用全外显子组测序对先证者进行基因变异检测,Sanger测序及MLPA技术进行家系验证.结果 11个患儿家系经基因诊断.8例为因CYP21 A2变异引起的21-羟化酶缺陷导致的先天性肾上腺皮质增生症,1例为CYP17 A1变异引起的17-α羟化酶缺乏性先天性肾上腺皮质增生症,1例为STAR变异引起的脂质先天性肾上腺增生,1例为NR0 B1变异引起的先天性肾上腺发育不全.CYP21 A2基因共检测到7种不同的变异,这7种变异类型中频率最高的位点是c.518 T>A,随后为c.293-13 C>G与c.1069 C>T.STAR检测到的c.780 dupG与c.397 C>T变异均为未报道的新变异,根据ACMG遗传变异分类标准与指南,c.780 dupG位点评级为致病性变异(PVS 1+PM 2_Supporting+PP 4),c.397 C>T位点评级为临床意义未明(PM2_Supporting+PM 3+PP 3+PP 4).NR0 B1检测到的c.64_c.65 insGAGCGCGAAGC变异为未报道的新变异,该变异评级为可能致病性变异(PVS 1+PM 2_Supporting+PP 4).结论 对临床表型重叠的肾上腺皮质异常患儿,单凭症状和生化指标无法进行可靠鉴别,而早期基因精准诊断对确诊疾病、干预治疗、遗传咨询及生育指导至关重要.

详细收集2例先天性类脂质性肾上腺皮质增生症(CLAH)患者的临床资料,并提取患者及其父母外周血白细胞基因组DNA,通过PCR扩增类固醇生成急性调节蛋白(STAR)基因,扩增产物纯化后直接测序.患者1为女性,2岁8个月,因"反复口唇紫绀2年余"就诊,体格检查未见明显色素沉着,阴蒂无肥大,Tanner分期B1P1.临床检查发现血ACTH 1284.1 pg/ml,17-羟孕酮0.54 ng/ml,染色体核型为46, XX,基因分析显示其STAR基因存在c.201_202delCT和c.229C>T复合杂合突变,父亲为c.201_202delCT杂合携带者,母亲为c.229C>T杂合携带者;患者2为女性,22岁,因"皮肤发黑21年余"就诊,体格检查全身色素沉着,Tanner分期B5P2期,临床检查显示血ACTH>2000 pg/ml,血皮质醇0.77 μg/dl,染色体核型46,XX,基因分析显示其STAR基因存在c.64+1G>C和c.707_708delinsCTT复合杂合突变,父母为相应的杂合携带者,其中c.64+1G>C为STAR基因的新突变.

目的 探讨先天性类脂质性肾上腺皮质增生症患儿的临床及类固醇生成急性调控蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)基因突变特点.方法 收集2例先天性类脂质性肾上腺皮质增生症患儿临床资料,采集患儿及其父母静脉血2 mL,用二代测序技术对2例患儿44个肾上腺皮质功能减退相关基因的外显子及其相邻内含子进行检测,对所检出的 StAR 基因突变用 sanger 测序验证,并对患儿父母 StAR 基因进行验证分析;对StAR基因突变相关文献进行复习.结果 2例患儿均为46XX 女性,均为新生儿期发病;以皮肤色素沉着、呕吐、体重不增等肾上腺皮质功能减退症状为主要表现;实验室检查示血低钠高钾、促肾上腺皮质激素显著增高,皮质醇及17羟孕酮降低,睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮等各雄性激素不高;经皮质激素氢化可的松及9α-氟氢可的松替代治疗后生长正常;母妊娠史及患儿出生史、家族史无特殊.StAR基因突变分析显示病例1为 c.229 G>A(p.Q77X)及 c.772G>A(p.Q258X)复合杂合已知致病突变;病例2为 c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)纯合已知致病突变;2例患儿父母均为突变携带者.结合中国已报道13例 StAR基因突变患儿,c.772G>A(p.Q258X)突变发生率为53.3%(8/15),c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)发生率为33.3%(5/15).结论 17羟孕酮及雄性激素不高的原发性肾上腺皮质功能减退患儿,尤其是女性表型者,应行染色体及 StAR 基因检测;c.772C>T(p. Q258X)及 c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)突变可能为中国 StAR 基因突变热点;适当皮质激素替代治疗可使患儿长期生存、生长正常.

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病,除常见的21-羟化酶、11β-羟化酶缺陷外,尚包括3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症、17α-羟化酶缺乏症及先天性类脂质性肾上腺皮质增生症(CLAH)等罕见类型,临床表现多样,易漏诊或误诊.现重点介绍以上3个罕见类型CAH的分子遗传学、病理生理、临床表现及诊疗原则.

先天性类脂质性肾上腺增生症(congenital lipoid adrenal hyperplasia,CLAH)最早于1957年由Ptader及Siebenmann描述,是一种常染色体隐性遗传病,属于先天性肾上腺皮质增生症中的一种严重类型.其发病是由于编码类固醇生成急性调控蛋白(StAR)基因突变或编码胆固醇侧链裂解酶(P450scc)的CYP11Al基因突变所致.该病在全球报道百余例,大部分为日本及韩国病例,国内经基因确诊的报道3例[1-3].

目的 探讨类固醇生成急性调控蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)基因突变致新生儿先天性类脂质性肾上腺增生症(congenital lipoid adrenal hyperplasia,CLAH)的临床特征及分子遗传学特点. 方法 回顾性分析2017年4月我院收治的1例新生儿CLAH病例的临床资料,采用高通量测序及Sanger测序对其StAR基因进行分析.在中国知网、万方数据库、PubMed等数据库中检索,收集StAR基因突变致新生儿CLAH的相关文献.将文献报道的病例进行整理分析.对纳入分析的病例要求同时具备较完整的临床资料、血清相关激素水平检测结果和StAR基因分析结果. 结果 该例患儿生后不久出现皮肤色素沉着、生长发育迟缓等肾上腺皮质功能减退症状,实验室检查发现低血钠、高血钾、促肾上腺皮质激素明显升高(263.4 pmol/L),17-羟孕酮明显降低(0.16 ng/ml)、脱氢表雄酮明显降低(＜0.95 μmol/L)、雄烯二酮明显降低(＜1.0 nmol/L)、睾酮明显降低(＜0.025 ng/ml)、孕酮降低(0.02 ng/ml)、皮质醇降低(1.6μg/ml).StAR基因分析发现,患儿存在p.Gln258X/p.Thr240fs复合杂合突变,家系分析发现患儿的2个突变分别遗传自其父亲和母亲,确诊为StAR基因突变致CLAH,经激素替代治疗后症状消失、监测电解质正常,随访至2周岁,体格生长和神经发育正常.共检索到中文文献2篇,英文文献11篇,合并本例共报道96例新生儿CLAH,其中42例有较详细资料.CLAH患儿最常见的临床表现依次为皮肤色素沉着(85.7％,36/42)、呕吐(35.7％,15/42)和生长发育迟缓(14.3％,6/42)等;有体检记录的患儿均表现为女性外生殖器(100.0％,35/35);常见的实验室检查包括低钠血症(95.2％,40/42)、高钾血症(88.1％,37/42)、促肾上腺皮质激素升高(100.0％,37/37),17-羟孕酮降低(90.5％,19/21)、皮质醇降低(86.2％,25/29)、睾酮降低(9/10)、脱氢表雄酮降低(14/14);p.Gln258X是包括中国在内的东亚患者中最常见的基因突变位点.及时开始激素替代治疗的患儿,多数预后较好. 结论 对于新生儿期出现的肾上腺皮质功能减低,尤其是生殖器呈女性外观且17-羟孕酮低的患儿,应考虑CLAH可能.染色体核型分析、基因检测等有助于诊断.及时正确的治疗,可以改善患儿预后.