血脂异常在慢性肾脏病(CKD)的发生、进展中起重要作用。动脉粥样硬化性心血管(ASCVD)是CKD患者死亡的重要原因之一，其中低密度脂蛋白(LDL-C)起着关键作用。目前现有的降胆固醇药物在CKD患者中的临床应用中存在局限性。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂已在临床上应用并且取得很好的疗效，在ASCVD中有较强的降低LDL-C作用。然而，PCSK9在CKD患者中的应用循证证据较少，其疗效和安全性有待系统地研究评估。本文主要就PCSK9抑制剂在CKD患者中降脂治疗的研究和应用进展作一综述，以期为该新型降脂药在CKD患者中的深入研究提供系统的理论依据。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂在穿支动脉粥样硬化病（BAD）治疗过程中对早期神经功能恶化发生率的影响。方法:回顾性纳入郑州人民医院2020年1月至2023年4月于神经内科住院的BAD患者297例，根据是否使用PCSK9抑制剂治疗分为PCSK9抑制剂组81例和对照组216例，运用倾向性评分匹配（PSM）方法，消除PCSK9抑制剂组和对照组患者的一般情况差异，两组各成功匹配72例，主要比较患者早期神经功能恶化（END）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标；采用卒中后72 h内美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥2分定义END，筛选出导致END的可疑影响因素进行多因素logistic回归模型分析。结果:PSM匹配后144例患者中男90例，女54例，年龄（61.2±9.6）岁。匹配后PCSK9抑制剂组患者住院时间［ M（ Q1， Q3）］［9（7，11）d比10（8，13）d］、出院时NIHSS评分［2（1，3）分比3（1，4）分］与对照组相比，差异有统计学意义（均 P<0.05）；此外，PCSK9抑制剂组END发生率降低［12.5%（9/72）比31.9%（23/72）， P<0.05］，多因素logistic回归模型分析发现C反应蛋白（CRP）（ OR=1.119，95% CI：1.010~1.240， P<0.05）和使用PCSK9抑制剂（ OR=0.298，95% CI：0.117~0.755， P<0.05）是END发生的相关因素。 结论:BAD患者治疗中应用PCSK9抑制剂可以降低END的发生率。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂对极高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的降脂效果及其安全性。方法:选择2019年4月至10月重庆医科大学附属第二医院门诊及住院的极高危ASCVD患者。应用随机数字表法将入选患者分为两组。阿托伐他汀组仅每晚单独给予阿托伐他汀20 mg口服，疗程为4周；联合用药组在口服阿托伐他汀的基础上皮下注射PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液140 mg，2周1次，疗程为4周。分别于治疗前及治疗4周后检测患者血脂谱水平，包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白-a（Lp-a）；并记录患者不良反应发生情况。结果:研究期间共纳入40例患者，阿托伐他汀组和联合用药组各20例。两组治疗前血脂谱水平差异无统计学意义；经过4周治疗后，两组TC和LDL-C水平以及联合用药组Lp-a水平均较治疗前明显降低，而两组TG和HDL-C水平与治疗前差异无统计学意义。进一步分析显示，联合用药组TC、LDL-C和Lp-a治疗前后的差值均较阿托伐他汀组明显增加〔TC差值（mmol/L）：2.78±1.98比0.54±0.83，LDL-C差值（mmol/L）：1.91±1.38比0.39±0.72，Lp-a差值（mg/L）：115.87±138.93比-84.19±251.85，均 P<0.05〕。联合用药组仅有1例患者发生过敏反应，主要表现为皮疹，经抗过敏治疗后好转；两组均无肝功能异常、肌酶增高等其他不良反应发生。 结论:PCSK9抑制剂可快速有效降低极高危ASCVD患者TC、LDL-C及Lp-a水平，但对TG、HDL-C水平影响不大，并具有一定安全性。

动脉粥样硬化(AS)是以大中动脉中形成富含脂质及免疫细胞斑块为特征的病理状态,其中斑块破裂会形成血栓,阻碍动脉及血流,最终导致急性心血管事件.前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9(PCSK9)作为调节血浆胆固醇水平的关键因子,其促炎作用可能会加剧这一过程.该文通过分析PCSK9的结构与功能、AS中的炎症反应过程,PCSK9如何影响AS中相关的炎症细胞、炎症因子、信号通路来促进AS的发生和发展,以及PCSK9抑制剂的抗炎作用的相关证据,揭示了 PCSK9作为新型炎症反应和AS治疗靶点的潜力.PCSK9的促炎特性在AS中有重要作用.目前关于PCSK9促进AS炎症反应的研究尚不完全,未来需要继续探索PCSK9在AS中的促炎作用机制,有助于开发新的治疗策略,比如小分子药物或基因疗法,为心血管疾病患者提供更全面的治疗选择.基于PCSK9作用的多效性,PCSK9抑制剂的新适应证正在出现,将进一步扩大靶向PCSK9的潜力.

目的:探讨早期启用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease,PCSK9)抑制剂治疗急诊冠状动脉介入患者的临床疗效和安全性.方法:选取2021年6月至2022年6月,我院心血管内科收治的急诊冠状动脉介入患者128例,随机分为观察组和对照组,每组各64例.观察组患者入院后手术前即开始启用PCSK9抑制剂,此后每次75mg皮下注射,每2周1次;对照组,按照指南推荐,待6周后评估LDL-C或非HDL-C水平后,评估是否加用依折麦布或启用PCSK9抑制剂.随访时间为12个月.评估发病6周、6个月及12个月后血脂水平及达标情况及主要心血管不良事件(main adverse cardiovascular events,MACE),包括全因死亡、急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、心源性猝死及缺血性卒中,和药物不良事件,包括谷丙转氨酶升高超过正常值上限的3倍以上、肌痛.结果:与对照组相比,观察组治疗6周、6个月及12个月时血清TC、TG、LDL-C改善更为显著(P＜0.05).使用PCSK9抑制剂强化降脂治疗6周后,观察组LDL-C达标率为98.4％,高于对照组的56.3％(P＜0.001).治疗12个月后,两组间血脂达标率,差异有统计学意义(100.0％vs.84.3％,P=0.001),观察组的 MACE 显著减少(20.3％vs.10.9％,P=0.04).两组药物不良反应事件差异无统计学意义(P＞0.05).结论:急性冠状动脉综合征发病后早期启用PCSK9抑制剂可以及早使血脂管理达标,改善急诊冠状动脉介入患者中长期预后,安全性较好.

动脉粥样硬化是许多心血管疾病的早期病理改变,脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的危险因素之一.前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型(PCSK9)是血脂调节的关键因子,可以通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,降解LDLR从而阻止低密度脂蛋白的清除,导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,增加心血管疾病的风险.PCSK9 也参与炎症细胞因子的生成、内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的形成.多项研究显示,PCSK9 是治疗ASCVD的一个有希望的新靶点.PCSK9 抑制剂是目前治疗高胆固醇血症的新型药物.本文就PCSK9 抑制剂在动脉粥样硬化中的作用及药物研究进展做一综述,为临床用药提供参考.

目的:探究前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗对冠心病(CHD)大鼠血脂、血管内皮功能损伤及炎性因子的影响.方法:通过高脂饮食构建 CHD大鼠模型,建模成功的 45 只大鼠随机分为 CHD组、依洛尤单抗 20 组和依洛尤单抗 40组,每组 15只;15只正常大鼠作为对照组.依洛尤单抗 20组和依洛尤单抗 40 组分别皮下注射依洛尤单抗 20 mg/kg与40 mg/kg.2周后检测各组心肌组织、血脂指标、血管内皮功能指标和炎性因子水平.结果:与对照组大鼠比较,CHD组大鼠心肌组织损伤、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、内皮素(ET)-1水平显著升高,一氧化氮水平显著降低(P<0.05).依洛尤单抗 20 组和依洛尤单抗 40 组一氧化氮显著高于 CHD组,其余指标均低于 CHD组(P<0.05).依洛尤单抗 40组的一氧化氮水平高于依洛尤单抗 20 组,其余指标均低于依洛尤单抗 20 组(P<0.05).结论:依洛尤单抗可抑制血脂和胆固醇水平,保护 CHD大鼠心肌组织,并抑制炎症反应,保护血管内皮细胞功能.

目前针对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的内科治疗主要包括靶向基因治疗和免疫抑制剂治疗,然而对于靶向基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者来说,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗临床获益有限,近年来有研究发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(propmtein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)抑制剂在某些恶性肿瘤有一定的治疗作用.本文通过系统检索目前PCSK9与NSCLC的相关研究可发现PCSK9在肺癌细胞的迁移、凋亡及化学耐药中均发挥调节作用.抑制PCSK9或可成为治疗NSCLC的一种可行方法.

目的 探讨尼古丁对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)表达的影响以及分子机制.方法 采用不同浓度的尼古丁(0、5、10、20μmol/L)处理 HepG2 细胞 0、24、48 h,观察与低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)代谢密切相关的PCSK9的变化情况.实验分(n=3):对照组(CON组,细胞正常培养);尼古丁组(NIC组,加入10 μmol/L的尼古丁孵育24 h);尼古丁+尼古丁抑制剂组(MH组,10 μmol/L尼古丁抑制剂盐酸美加明);尼古丁+Raf抑制剂组[PLX组,1 μmol/L Raf抑制剂(PLX4720)];尼古丁+MEK抑制剂组[PD 组,1 μmol/L MEK 抑制剂(PD0325901)];尼古丁+ERK 抑制剂组[CC 组,1 μmol/L ERK 抑制剂(CC-90003)].后4组预处理l h后再加入10 μmol/L的尼古丁一起孵育24 h.采用CCK-8实验检测HepG2细胞的活性,划痕实验检测细胞迁移能力,油红0染色检测尼古丁处理后的脂质沉积.运用网络药理学筛选LDL-C与尼古丁的共同靶点和作用通路.分别使用Western blot和RT-qPCR分析PCSK9以及MAPK通路(Raf、MEK、ERK)的蛋白和mRNA的表达水平.用免疫荧光染色、酶联免疫吸附实验(ELISA)检测PCSK9蛋白的表达水平.结果 随着尼古丁浓度的升高,HepG2细胞的活性不断降低,并且相同尼古丁浓度下48 h比24 h下降更多.与CON组比较,NIC组HepG2细胞的迁移能力和脂质沉积增加(P＜0.01),而MH组相较于NIC组迁移能力和脂质沉积下降(P＜0.01).LDL-C与尼古丁的交集靶点多达257个,二者的蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction networks,PPI)核心靶点涉及MAPK通路;生物过程包含"MAPK活性的正向调节",且通路分析中的"脂质和动脉粥样硬化"富集分数最高.与CON组比较,NIC组Raf、MEK、ERK的蛋白和mRNA表达增强(P＜0.05,P＜0.01),MH组的相关蛋白和mRNA表达较NIC组明显下调(P＜0.05,P＜0.01).NIC组的PCSK9蛋白和mRNA较CON组上调(P＜0.05),MH组、PLX组、PD组和CC组的PCSK9蛋白和mRNA较NIC组下降(P＜0.05).结论 尼古丁可增加HepG2细胞脂质沉积和迁移能力,并通过Raf/MEK/ERK信号通路调节HepG2细胞中PCSK9的表达;上调的PCSK9可能是细胞内脂质沉积的重要原因.

最新的中国心血管疾病报告表明,我国心血管疾病患病率处于上升阶段,而血脂代谢紊乱是导致心血管疾病的危险因素之一.低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein chesterol,LDL-C)早已成为了心血管事件的重要预测因子.新型药物,特别是可显著降低 LDL-C 水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin Type 9,PCSK9)抑制剂的出现,标志着血脂靶向治疗的一个划时代进步.PCSK9 抑制剂通过结合 PCSK9 并抑制循环型 PCSK9 与低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein chesterol receptor, LDLR)结合,从而阻止PCSK9 介导的LDLR 降解,有效降低了血清中LDL-C水平,大大降低了心血管事件的发生.目前人们对 PCSK9 抑制剂关注的焦点主要集中在其降低LDL-C方面,但是仍需要考虑新药的安全性及生物多效性.尽管 PCSK9 是一种肝源性分泌蛋白,但其不仅表达在肝脏中,也在胰腺、肾脏、肠道和中枢神经系统有所表达.本文将具体阐述 PCSK9 在不同系统与器官的病理生理作用,考量PCSK9 抑制剂长期应用对其他系统和器官的安全性.