血脂异常在慢性肾脏病(CKD)的发生、进展中起重要作用。动脉粥样硬化性心血管(ASCVD)是CKD患者死亡的重要原因之一，其中低密度脂蛋白(LDL-C)起着关键作用。目前现有的降胆固醇药物在CKD患者中的临床应用中存在局限性。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂已在临床上应用并且取得很好的疗效，在ASCVD中有较强的降低LDL-C作用。然而，PCSK9在CKD患者中的应用循证证据较少，其疗效和安全性有待系统地研究评估。本文主要就PCSK9抑制剂在CKD患者中降脂治疗的研究和应用进展作一综述，以期为该新型降脂药在CKD患者中的深入研究提供系统的理论依据。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂在穿支动脉粥样硬化病（BAD）治疗过程中对早期神经功能恶化发生率的影响。方法:回顾性纳入郑州人民医院2020年1月至2023年4月于神经内科住院的BAD患者297例，根据是否使用PCSK9抑制剂治疗分为PCSK9抑制剂组81例和对照组216例，运用倾向性评分匹配（PSM）方法，消除PCSK9抑制剂组和对照组患者的一般情况差异，两组各成功匹配72例，主要比较患者早期神经功能恶化（END）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标；采用卒中后72 h内美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥2分定义END，筛选出导致END的可疑影响因素进行多因素logistic回归模型分析。结果:PSM匹配后144例患者中男90例，女54例，年龄（61.2±9.6）岁。匹配后PCSK9抑制剂组患者住院时间［ M（ Q1， Q3）］［9（7，11）d比10（8，13）d］、出院时NIHSS评分［2（1，3）分比3（1，4）分］与对照组相比，差异有统计学意义（均 P<0.05）；此外，PCSK9抑制剂组END发生率降低［12.5%（9/72）比31.9%（23/72）， P<0.05］，多因素logistic回归模型分析发现C反应蛋白（CRP）（ OR=1.119，95% CI：1.010~1.240， P<0.05）和使用PCSK9抑制剂（ OR=0.298，95% CI：0.117~0.755， P<0.05）是END发生的相关因素。 结论:BAD患者治疗中应用PCSK9抑制剂可以降低END的发生率。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂对极高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的降脂效果及其安全性。方法:选择2019年4月至10月重庆医科大学附属第二医院门诊及住院的极高危ASCVD患者。应用随机数字表法将入选患者分为两组。阿托伐他汀组仅每晚单独给予阿托伐他汀20 mg口服，疗程为4周；联合用药组在口服阿托伐他汀的基础上皮下注射PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液140 mg，2周1次，疗程为4周。分别于治疗前及治疗4周后检测患者血脂谱水平，包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白-a（Lp-a）；并记录患者不良反应发生情况。结果:研究期间共纳入40例患者，阿托伐他汀组和联合用药组各20例。两组治疗前血脂谱水平差异无统计学意义；经过4周治疗后，两组TC和LDL-C水平以及联合用药组Lp-a水平均较治疗前明显降低，而两组TG和HDL-C水平与治疗前差异无统计学意义。进一步分析显示，联合用药组TC、LDL-C和Lp-a治疗前后的差值均较阿托伐他汀组明显增加〔TC差值（mmol/L）：2.78±1.98比0.54±0.83，LDL-C差值（mmol/L）：1.91±1.38比0.39±0.72，Lp-a差值（mg/L）：115.87±138.93比-84.19±251.85，均 P<0.05〕。联合用药组仅有1例患者发生过敏反应，主要表现为皮疹，经抗过敏治疗后好转；两组均无肝功能异常、肌酶增高等其他不良反应发生。 结论:PCSK9抑制剂可快速有效降低极高危ASCVD患者TC、LDL-C及Lp-a水平，但对TG、HDL-C水平影响不大，并具有一定安全性。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）对足细胞脂质稳态和细胞损伤的影响及其作用机制。方法:选取12周龄C57BL/6野生型小鼠（对照组， n=10）和系统性敲除 PCSK9基因型小鼠（ PCSK9 KO组， n=10）为动物模型，经心脏全身灌注后取肾组织。体外培养小鼠足细胞，用干扰小RNA（siRNA）敲低足细胞 PCSK9的表达。用荧光染料BODIPY 493/503染色法观察小鼠肾组织肾小球及体外培养足细胞内的脂质蓄积程度；透射电子显微镜观察足细胞的足突、线粒体结构和脂滴大小及其分布；TUNEL染色法评估肾小球内的细胞凋亡；实时荧光定量PCR（qPCR）和Western印迹法检测线粒体功能相关关键酶过氧化物酶体增殖物激活受体C辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-C coactivator 1α，PGC-1α）、肉毒碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT-1）、乙酰辅酶A氧化酶1（acetyl CoA oxidase 1，Acox-1），以及凋亡相关指标的mRNA和蛋白表达水平。 结果:与对照组相比， PCSK9 KO组小鼠肾小球内脂质蓄积更显著；肾组织内线粒体功能相关关键酶PGC-1α蛋白和mRNA相对表达量均显著降低，CPT-1和Acox-1的mRNA相对表达量也均显著降低（均 P<0.05）；肾小球足细胞内线粒体肿胀、嵴消失，足细胞的足突部分融合、消失；肾小球内细胞凋亡指数增加（ P<0.05）。与对照组比较，体外培养的 PCSK9 siRNA组足细胞内脂质蓄积显著，线粒体功能相关关键酶PGC-1α、CPT-1和Acox-1的mRNA相对表达量下降，线粒体结构受损，细胞凋亡指数增加（均 P<0.05）。 结论:PCSK9参与足细胞的脂代谢平衡，PCSK9表达减少增加足细胞内脂质沉积，诱导线粒体结构及功能受损，导致细胞凋亡。

动脉粥样硬化(AS)是以大中动脉中形成富含脂质及免疫细胞斑块为特征的病理状态,其中斑块破裂会形成血栓,阻碍动脉及血流,最终导致急性心血管事件.前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9(PCSK9)作为调节血浆胆固醇水平的关键因子,其促炎作用可能会加剧这一过程.该文通过分析PCSK9的结构与功能、AS中的炎症反应过程,PCSK9如何影响AS中相关的炎症细胞、炎症因子、信号通路来促进AS的发生和发展,以及PCSK9抑制剂的抗炎作用的相关证据,揭示了 PCSK9作为新型炎症反应和AS治疗靶点的潜力.PCSK9的促炎特性在AS中有重要作用.目前关于PCSK9促进AS炎症反应的研究尚不完全,未来需要继续探索PCSK9在AS中的促炎作用机制,有助于开发新的治疗策略,比如小分子药物或基因疗法,为心血管疾病患者提供更全面的治疗选择.基于PCSK9作用的多效性,PCSK9抑制剂的新适应证正在出现,将进一步扩大靶向PCSK9的潜力.

目的:探讨早期启用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease,PCSK9)抑制剂治疗急诊冠状动脉介入患者的临床疗效和安全性.方法:选取2021年6月至2022年6月,我院心血管内科收治的急诊冠状动脉介入患者128例,随机分为观察组和对照组,每组各64例.观察组患者入院后手术前即开始启用PCSK9抑制剂,此后每次75mg皮下注射,每2周1次;对照组,按照指南推荐,待6周后评估LDL-C或非HDL-C水平后,评估是否加用依折麦布或启用PCSK9抑制剂.随访时间为12个月.评估发病6周、6个月及12个月后血脂水平及达标情况及主要心血管不良事件(main adverse cardiovascular events,MACE),包括全因死亡、急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、心源性猝死及缺血性卒中,和药物不良事件,包括谷丙转氨酶升高超过正常值上限的3倍以上、肌痛.结果:与对照组相比,观察组治疗6周、6个月及12个月时血清TC、TG、LDL-C改善更为显著(P＜0.05).使用PCSK9抑制剂强化降脂治疗6周后,观察组LDL-C达标率为98.4％,高于对照组的56.3％(P＜0.001).治疗12个月后,两组间血脂达标率,差异有统计学意义(100.0％vs.84.3％,P=0.001),观察组的 MACE 显著减少(20.3％vs.10.9％,P=0.04).两组药物不良反应事件差异无统计学意义(P＞0.05).结论:急性冠状动脉综合征发病后早期启用PCSK9抑制剂可以及早使血脂管理达标,改善急诊冠状动脉介入患者中长期预后,安全性较好.

目的 从调控肝脏胆固醇代谢角度探讨基于米糠脂肪烷醇的中药复方辅助降血脂的作用机制.方法 将36只SD大鼠随机分为正常组、模型组、阳性组(辛伐他汀)、受试物组(中药复方高、中、低剂量组).除正常组灌胃等体积双蒸水外,其余各组脂肪乳灌胃复制SD大鼠高脂血症模型.给予相应受试物4 w后,分别检测血清和肝脏中的脂质水平;苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织病理改变,油红O染色观察脂质沉积情况;实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测肝脏胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)mRNA表达水平.结果 与模型组相比,受试物能明显降低高脂血症大鼠血清和肝脏中TC、TG、LDL-C水平(P＜0.01,P＜0.001);HE和油红O染色可见,受试物能减少肝脏中的脂肪蓄积,减轻肝细胞脂肪变性程度;与模型组相比,受试物能明显升高肝脏CYP7A1 mRNA的表达(P＜0.001)、降低PCSK9 mRNA的表达(P＜0.01).结论 米糠脂肪烷醇复配山楂、三七的中药复方具有降低高脂血症大鼠血脂的作用,其机制可能与调控肝脏胆固醇摄取和利用有关.

目的 探讨葫芦巴碱联合有氧运动对高脂血症大鼠的影响及作用机制.方法 将SD大鼠随机分为对照组(正常饲料喂养)、模型组(高脂饲料喂养建立高脂血症大鼠模型)、低剂量实验组、高剂量实验组(高脂饲料+15、45 mg·kg-1的葫芦巴碱)、联合组(高脂饲料+45 mg·kg-1的葫芦巴碱+有氧运动),每组11只大鼠.用全自动生化分析仪检测血清脂质代谢相关指标;用酶联免疫吸附试验法检测血清6酮前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)水平及肝组织谷草转氨酶(GOT)水平;用实时荧光定量聚合酶链反应法检测肝组织白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA水平;用蛋白质印迹法检测肝组织肝前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)、低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白相对表达水平.结果 对照组、模型组、低剂量实验组、高剂量实验组、联合组大鼠血清总胆固醇(TC)水平分别为(1.81±0.10)、(6.68±0.77)、(5.10±0.44)、(3.57±0.47)和(2.40±0.35)mmol·L-1,6-keto-PGF1a 水平分别为(841.47±86.74)、(536.03±36.50)、(664.06±52.44)、(759.19±52.30)和(824.45±67.62)pg·mL-1,GOT水平分别为(11.95±0.88)、(18.20±1.81)、(15.05±1.10)、(13.32±0.98)和(12.47±0.83)U·L-1,IL-1β mRNA 表达水平分别为 1.00±0.09、2.21±0.17、1.57±0.10、1.26±0.16和1.14±0.09,PCSK9蛋白相对表达水平分别为0.39±0.07、0.88±0.08、0.71±0.08、0.60±0.04 和 0.52±0.07,LDLR 蛋白相对表达水平分别为 1.12±0.13、0.52±0.07、0.74±0.11、0.84±0.08 和0.96±0.11.模型组上述指标与对照组比较,低、高剂量实验组上述指标与模型组比较,联合组上述指标与高剂量实验组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 葫芦巴碱联合有氧运动可能通过抑制PCSK9表达,并上调LDLR表达改善脂代谢,从而对高脂血症大鼠发挥降脂作用.

动脉粥样硬化是许多心血管疾病的早期病理改变,脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的危险因素之一.前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型(PCSK9)是血脂调节的关键因子,可以通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,降解LDLR从而阻止低密度脂蛋白的清除,导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,增加心血管疾病的风险.PCSK9 也参与炎症细胞因子的生成、内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的形成.多项研究显示,PCSK9 是治疗ASCVD的一个有希望的新靶点.PCSK9 抑制剂是目前治疗高胆固醇血症的新型药物.本文就PCSK9 抑制剂在动脉粥样硬化中的作用及药物研究进展做一综述,为临床用药提供参考.

目的 探究血清前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)、血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)联合颈动脉超声定量参数对急性脑梗死(ACI)的诊断、预后价值.方法 选取2021年7月-2022年7月在我院就诊的ACI患者108例即为ACI组,预后良好组60例,预后不良组48例,同期选择在我院体检健康的志愿者102例即为对照组.采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清PCSK9、ANGPTL4水平;Pearson法分析血清PCSK9、ANGPTL4表达水平的相关性.采用彩色超声多普勒诊断仪对所有研究对象进行超声检查,包括舒张末期血流速度(EDV)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)和收缩期峰值血流速度(PSV).受试者工作特征(ROC)曲线分析血清PCSK9、ANGPTL4联合颈动脉超声定量参数对ACI诊断及预后预测价值.结果 与对照组相比,ACI组PCSK9水平显著升高,ANGPTL4水平显著降低(P＜0.05).相关性分析显示,ACI患者血清中PCSK9、ANGPTL4水平呈负相关关系(r=-0.338,P＜0.001).与对照组相比,ACI组EDV、IMT水平显著升高,PSV水平显著降低(P＜0.05).与预后良好组相比,预后不良组PCSK9、EDV、IMT水平显著升高,ANGPTL4、PSV水平显著降低(P＜0.05).血清PCSK9、ANGPTL4联合颈动脉超声定量参数对ACI的诊断以及预后预测的AUCROC均高于各指标单独检测的AUCROC值(P＜0.05).结论 ACI患者血清中PCSK9高表达,ANGPTL4低表达,二者联合颈动脉超声定量参数对ACI具有诊断以及预后评估价值.