慢性进行性眼外肌麻痹是线粒体病的一种表型,以上睑下垂或眼球活动障碍为特征.该文报道一个TWNK基因突变导致的线粒体病家系的临床和遗传学分析.先证者为32岁女性,因"双眼睑下垂10余年"就诊于河北医科大学第三医院神经肌肉病科,仅表现为眼睑下垂、轻度眼外肌麻痹.临床诊断为"慢性进行性眼外肌麻痹".其家族中也存在类似病例.为明确致病基因,对先证者进行高通量测序及致病变异筛查.根据临床表型与基因测序结果,确定了TWNK基因的一个杂合突变位点(c.1411T>G,p.Y417D)作为候选致病基因.进一步采用Sanger测序法对先证者及其家系成员进行验证,确认了该突变位点的存在.根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,该变异判定为致病变异(PVS1+PM2+PP3),且该位点在国内尚无报道.该研究不仅拓展了TWNK基因的变异谱,还为线粒体病家系的遗传咨询与分子诊断提供了参考依据.

目的:探讨胰腺骨外尤因肉瘤（extraosseous Ewing sarcoma，EES）的临床病理学特征。方法:收集上海交通大学医学院附属瑞金医院2019年12月至2021年12月病理诊断为胰腺EES患者3例，总结临床病理资料并进行随访及预后分析。结果:3例患者均为女性，发病年龄分别为24、26、40岁，平均年龄30岁。影像检查发现2例位于胰腺头部，1例位于胰腺体部；大体检查肿物与周围胰腺组织界欠清，最大径4.0~8.0 cm，切面灰白灰红、质偏软，部分伴出血及坏死。镜下肿瘤由一致的小蓝圆细胞构成，部分肿瘤细胞呈巢片状、器官样排列，个别可见少量Homer-Wright菊形团结构；高倍镜下肿瘤细胞核圆形或卵圆形、核质比高、染色质细腻、部分细胞核呈空泡状，核仁不明显，病理性核分裂象可见。免疫表型：3例肿瘤细胞波形蛋白、CD99、NKX2.2、广谱细胞角蛋白及CD56均阳性，其中CD99为弥漫膜阳性，2例bcl-2阳性，1例Fli1弱阳性，Ki-67阳性指数40%~70%。3例病例行荧光原位杂交（FISH）检测均检测到EWSR1基因重排，2例行二代测序检测，均发现EWSR1-FLI-1融合基因。随访时间0.6~2年，3例均无复发。结论:尤因肉瘤是一种罕见的软组织恶性肿瘤，具有经典的免疫表型及分子遗传学特征，原发于胰腺的EES非常罕见，诊断需注意与其他小圆形细胞肿瘤进行鉴别，免疫组织化学标志物及分子检测可以帮助诊断。

目的:探讨7例CHARGE综合征(CS)患儿的临床表型及遗传学病因。方法:回顾性分析2020年3月至2022年12月就诊于郑州大学附属儿童医院的7例CS患儿的临床资料，采集患儿及其父母的外周血样，提取基因组DNA，对其进行全外显子组测序。对候选变异进行Sanger测序家系验证及致病性分析。本研究通过郑州大学附属儿童医院医学伦理委员会的审查(伦理号：2024-K-023)。结果:7例患儿首诊年龄为出生后1 d～12岁不等，均存在生长发育迟缓，5例患儿首诊原因为出生后呼吸、吞咽及喂养困难，1例因外生殖器异常伴听力障碍就诊，1例因青春期第二性征未发育就诊。7例患儿均检测出 CHD7基因变异：c.6292C>T(p.R2098*)、c.2754G>A(p.W918*)、c.469C>T(p.R157*)、c.3308T>A(p.V1103D)、c.7111delC(p.Q2371Kfs)、c.6023delA(p.D2008Vfs)、c.3565C>T(p.R1189C)，包括3个无义变异、2个移码变异、2个错义变异。经Sanger测序验证，上述变异均为新发。经生物信息学预测及美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级，c.3308T>A(p.V1103D)与c.3565C>T(p.R1189C)被评定为可能致病性变异(PS2＋PM2_Supporting＋PP3)，其余均被评定为致病性变异(PVS1＋PS2＋PM2_Supporting)。 结论:CS的临床与遗传异质性较强，早期进行基因检测有利于准确诊断，避免漏诊与误诊。上述新变异位点的检出拓展了CS的表型谱及 CHD7基因的变异谱。

目的:探讨不同类型的钠离子通道基因突变相关早发性癫痫脑病(EOEE)患儿的临床表型特点。方法:采用回顾性研究。选取2016年6月至2019年6月复旦大学附属儿科医院神经内科和华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科收治的52例患儿，采集患儿及其父母外周血，应用疾病基因家系全外显子二代测序及拷贝数变异技术进行测序分析，寻找致病突变。不同电压门控钠通道α1亚基( SCN1A)突变类型间癫痫发作控制数据比较采用 χ2检验。 结果:52例患儿中35例(35/52例，67.3%)诊断为Dravet综合征、3例(3/52例，5.8%)婴儿痉挛症、14例(14/52例，26.9%)非综合征类EOEE。脑电图提示多量多灶性棘波、棘慢波、尖波、尖慢波发放。45例(45/52例，86.5%)头颅磁共振成像(MRI)提示正常，1例双侧额叶脑沟稍增宽，1例双侧颞极、额顶部蛛网膜下腔增宽，余5例脑外间隙增宽、脑室稍大。后期13例患儿复查头颅MRI，其中3例患儿轻度脑萎缩。52例患儿中 SCN1A突变43例(43/52例，82.7%)，其中28例(28/52例，53.8%)为错义突变、5例(5/52例，9.6%)无义突变、7例移码突变(7/52例，13.5%)、3例(3/52例，5.8%)剪切位点突变。 SCN2A突变3例(3/52例，5.8%)，其中2例(2/52例，3.8%)错义突变，1例(1/52例，1.9%)移码突变。 SCN3A突变1例(1/52例，1.9%)，为错义突变。 SCN8A突变5例(5/52例，9.6%)，均为错义突变。治疗后平均随访1年，发作控制1年以上者13例(13/52例，25.0%)，其中发作控制2年以上者6例(6/52例，11.5%)，3年以上者4例(4/52例，7.7%)。分析 SCN1A突变类型与癫痫发作控制程度，发现 SCN1A错义突变较 SCN1A截断突变(无义突变+移码突变)患儿癫痫发作相对易控制( P<0.05)。5例 SCN8A突变患儿中，2例添加奥卡西平后，发作控制1年以上，智力运动功能改善不明显。 结论:钠离子通道基因突变相关EOEE患儿中， SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN8A的遗传变异是EOEE遗传学病因的重要因素，以 SCN1A最为多见，突变率高达82.7%。Dravet综合征是钠离子通道基因突变相关EOEE最常见临床表型。 SCN1A错义突变患儿较截断突变患儿癫痫发作相对容易控制，提示基因突变类型与发作控制程度相关。奥卡西平添加治疗 SCN8A脑病患儿有效，提示EOEE依然可根据基因功能类型选择联合用药。

目的:研究先天性视网膜劈裂症(XLRS)一家系的临床表型及分子遗传学特点，并确定相关基因突变。方法:采用家系调查研究，收集2021年8月在厦门大学附属厦门眼科中心就诊的汉族XLRS一家系，对其临床特征及系谱进行分析。所有患者及变异位点携带者均接受全面的病史采集和眼科常规检查，包括视力、非接触式眼压计、裂隙灯显微镜、直接检眼镜及光学相干断层扫描检查；先证者和部分患者接受医学验光、眼底照相或广角眼底照相、视网膜电图检查。采集该家系成员外周静脉血标本，并对先证者样本行全外显子组测序(WES)分析。针对WES筛选突变位点，通过Sanger测序对家系成员的其他患者及正常人进行扩大验证。采用CADD、FATHMM等生物信息学工具分析变异位点致病性。结果:该XLRS家系共3代8人，符合XLRS临床诊断者共3例，均为男性，先证者母亲为相关基因携带者，表型正常者5人。家系中无近亲结婚史，且为隔代发病，符合X连锁隐性遗传方式。所有患者均无全身病史和其他异常表现，眼部病变共同特征为自幼双眼视力差，先证者及其胞弟表现为黄斑区劈裂呈轮辐状，先证者外公表现为视网膜神经纤维层萎缩。遗传学分析发现，该家系中所有患者均存在已知的 RS1基因上的1个半合子变异c.214G>C：p.Glu72Gln，先证者母亲在该位点为杂合变异，其余表型正常成员在该位点为野生型。经生物信息学分析，预测该位点为有害变异，很可能致病。 结论:RS1基因c.214G>C：p.Glu72Gln半合子变异，可能为该XLRS家系所有患者的致病变异，均表现为轻型XLRS。

目的:分析中国汉族全色盲一家系的临床特征和致病基因变异。方法:采用家系调查研究方法，收集2010年7月至2019年7月于北京协和医院眼科就诊的中国汉族全色盲一家系，纳入该家系2代5名成员，包括2例患者和3名表型正常者。询问病史并进行详细眼科检查，包括视力、色觉、彩色眼底照相、眼底自发荧光(FAF)、光相干断层扫描(OCT)、视野及视网膜电图(ERG)检查。采集2例患者及家系成员外周血并提取DNA。利用全外显子测序(WES)技术筛选致病基因变异，进行Sanger验证及家系共分离分析。通过1000 Genomes、人类基因突变数据库(HGMD)、ExAC、ClinVar以及OMIM等数据库对变异位点进行注释，判断是否为单核苷酸多态性或已报道变异；根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)遗传变异分类标准与指南进行致病性评估。结果:先证者父母近亲结婚，家系遗传特点符合常染色体隐性遗传。2例患者均为男性，均自幼双眼视力低下伴有畏光和色觉障碍。眼底表现为黄斑中心凹处反光不明显。FAF显示黄斑中心凹处弱荧光。OCT显示未见明显黄斑中心凹结构，且相应区域椭圆体带和交接带缺失。视野检查显示中心暗点伴或不伴周边视野缺损。ERG显示暗适应0.01、3.0及10.0反应波形大致正常；振荡电位振幅下降；明适应3.0及30 Hz闪烁光反应未记录到波形。随诊9年，患者的临床表现显示疾病未见明显进展。测序结果显示2例患者均携带纯合 ATF6基因新发致病变异c.947insA(p.Asn316Lysfs*46)，先证者母亲携带杂合变异，未患病的胞兄弟未携带变异，符合家系共分离。ACMG遗传变异分类标准与指南评级为致病性变异。 结论:ATF6基因c.947insA(p.Asn316Lysfs*46)为该全色盲家系的致病基因变异位点，该变异位点为首次报道。

目的:探讨管状囊性肾细胞癌（tubulocystic renal cell carcinoma，TCRCC）的临床病理学特征。方法:回顾性分析新乡医学院第一附属医院2例、会诊1例TCRCC临床病理学资料并进行随访及文献复习。结果:例1、2为女性，例3为男性，年龄分别为73、52、47岁。大体检查肿瘤与正常组织边界清楚；镜下肿瘤呈大小不等的囊腔和小到中等的小管样结构，被覆单层肿瘤细胞，细胞界限不清，呈扁平、立方、柱状或鞋钉样，细胞显著增大，胞质嗜酸，核仁明显，核分裂象不易见，小管或囊腔之间为薄层纤维性间质，其中例1间质可见钙盐沉积伴骨化生同时合并透明细胞肾细胞癌［国际泌尿病理协会（ISUP）1级］。免疫表型：3例TCRCC肿瘤细胞细胞角蛋白（CK）19、PAX8、P504s、波形蛋白和FH均阳性，CK7、TFE3均阴性，肾细胞癌标志物（RCC）、CD10、PAX2和34βE12部分病例表达。分子遗传学特征：例1显示第9号染色体丢失，例2显示第9号和17号染色体获得，例3显示第7号染色体获得。随访时间8~24个月，均无病生存。结论:TCRCC是一种少见的肾细胞癌亚型，病理诊断和鉴别诊断主要依赖于形态学特征，以免疫表型为辅助，分子遗传学检测结果未发现一致性改变，具有惰性的生物学行为，很少复发或转移，可以通过部分或根治性肾切除术治疗。

目的:分析1例Usher综合征Ⅱ型患儿听力障碍相关基因的致病性变异，为其临床诊断提供分子遗传学依据。方法:采集患儿和父母外周血进行听力障碍者相关基因检测，100名无听力障碍作为正常对照。结果:患儿 USH2A基因存在第41内含子c.8224-1G>C和第28外显子c.5678C>G(p.Ser1893X)复合杂合变异，患儿的母亲为c.8224-1G>C杂合变异携带者，父亲为c.5678C>G杂合变异携带者。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南， USH2A基因c.8224-1G>C和c.5678C>G变异均判定为致病性变异(PVS1+PM2+PM3)。 结论:USH2A基因c.8224-1G>C和c.5678C>G复合杂合变异可能为该患儿的致病原因，新变异的检出扩展了 USH2A基因变异谱。

目的:探讨一个以妊娠期高血糖为主要表现的胰十二指肠同源盒1（PDX1）基因突变家系的临床表现及分子遗传学机制。方法:回顾性研究一个孕期发现的高血糖家系，其先证者表现为妊娠期高血糖且营养不良，进行单基因糖尿病目标基因二代测序捕获和一代测序验证，比对遗传学数据库，分析突变位点的人群突变频率及物种保守性，并采用Mutation Taster、Polyphen-2、FATHMM等软件进行生物信息学分析，根据美国医学遗传学与基因组学学会分级进行致病性判定，根据基因检测结果对患者的诊治方案进行调整，并回顾文献中PDX1基因突变在妊娠期高血糖中的研究。结果:基因检测提示PDX1基因突变（p.D64E），该突变位点物种保守性高，家系验证提示PDX1基因突变与糖尿病表型共分离，是新发现的位点。先证者除β细胞功能缺陷之外，还合并胰腺外分泌功能障碍，进行胰岛素及胰酶补充治疗后患者孕重增加满意，生化指标恢复正常。回顾文献发现，PDX1基因突变在高加索人种中可导致妊娠期高血糖及围产期不良结局。结论:本研究发现在中国人群中反复出现的妊娠期高血糖可由PDX1基因突变导致，提示对该类患者应进行胰腺外分泌功能检测，如有异常应及时进行功能替代，进而实现精准诊疗。同时提示在妊娠期高血糖人群中建立单基因糖尿病筛查的重要性。

目的:对1例临床怀疑为腓骨肌萎缩症的患儿进行基因变异分析，明确其可能的遗传学病因。方法:应用二代测序技术，对该家系进行分子遗传学分析。结果:测序结果显示患儿 PRX基因(NM_181882)存在c.52G>T(p.Glu18X)和c.1390C>T(p.Arg464X)复合杂合变异，患儿父亲携带c.52G>T杂合变异，母亲携带c.1390C>T杂合变异，表明患儿的2个变异分别遗传自父亲和母亲，c.52G>T为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，c.52G>T(p.Glu18X)和c.1390C>T(p.Arg464X)均被判定为致病性变异(PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM3-Strong+PM2+BS2)。 结论:PRX基因c.52G>T(p.Glu18X)和c.1390C>T(p.Arg464X)复合杂合变异可能是患儿的致病原因，新变异的检出丰富了 PRX基因变异谱。