目的:观察海南省新生儿苯丙酮尿症发病情况和苯丙氨酸羟化酶基因的分布特征。方法:收集2017年1月至2019年12月在海南省出生的380 996名新生儿足跟血干血斑样本，使用荧光法测定干血斑中苯丙氨酸的浓度，复筛使用串联质谱法检测新生儿重采干血斑样本中苯丙氨酸和酪氨酸的浓度；留取可疑患儿尿样本外送做尿蝶呤谱分析及四氢生物蝶呤负荷试验；使用核酸分子杂交仪利用PCR和导流杂交法检测干血斑样本苯丙氨酸羟化酶基因突变位点，同时抽取疑似患儿和父母外周血进行基因测序。结果:380 996名新生儿中初筛39例疑似患儿，确诊苯丙酮尿症14例，男8例，女6例，年发病率为1.22/10万。其中苯丙氨酸羟化酶缺乏症11例，四氢生物蝶呤缺乏症3例。共检出13个苯丙氨酸羟化酶基因位点突变：c.728G>A、c.158G>A、c.1238G>C、c.611A>G、c.1068C>A、c.706+5G>A、c.740G>T、c.1081A>T、c.793T>G、c.1223G>A、c.721C>T、c.331C>T和c.1174T>A。结论:最近3年内苯丙酮尿症在海南省新生儿人群发病率较高，苯丙氨酸羟化酶基因突变谱系多样，发现两种罕见的基因突变：c.793T>G和c.706+5G>A。

目的:探讨徐州地区新生儿苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）筛查特征及构建徐州地区苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）基因和四氢生物蝶呤缺乏症相关基因突变谱。方法:选择2015年11月至2020年3月徐州地区出生并采用串联质谱技术进行苯丙氨酸（Phe）及苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）测定的新生儿资料进行回顾性研究，应用高通量测序联合Sanger测序技术对苯丙氨酸异常患儿进行基因分析。结果:共计完成450 355名新生儿苯丙氨酸相关指标测定，确诊115例PKU，患儿Phe及Phe/Tyr比值显著升高，PKU发病率为1∶3 916。其中PAH基因突变113例，PTS基因突变2例。PAH基因突变患儿中纯合子突变5例，PAH合并PTS双基因突变1例，PAH基因3位点突变2例。PAH基因高频突变类型为2号外显子错义突变，常见基因突变主要包括c.158G>A （p.R53H） （24.7％，56/227）、c.728G>A （p.R243Q） （15.0％，34/227）、c.611A>G （p.Y204C） （5.3％，12/227） 、c.721C>T （p.R241C） （5.3%，12/227）和c.1068C>A （p.Y356X） （4.8％，11/227）。共发现3个新的PAH基因突变（c.234dupA、c.441+15C>G和c.1096C>T）及1个新的PTS基因突变（c.286G>A）。结论:徐州地区PKU较常见，属于PKU高发地区，基因突变以PAH基因突变为主。

目的:分析1例表现为全面性发育迟缓的四氢生物蝶呤缺乏症患儿家系遗传学病因。方法:对1例全面发育迟缓患儿进行临床和实验室检查分析，并应用高通量测序技术(高苯丙氨酸血症相关基因panel)对患儿进行基因变异检测，对可疑序列变异进行患儿及其家系成员的Sanger测序验证及生物学信息学分析。结果:患儿血串联质谱检查结果：血苯丙氨酸浓度642.7 μmol/L，血Phe/Tyr为5.42，提示高苯丙氨酸血症；尿喋呤分析结果为：新喋呤0.09 mmol/molCr，生物喋呤0.04 mmol/molCr，B% 30.77%，提示四氢生物喋呤缺乏症；该家系中先证者父母为近亲结婚。基因测序结果显示先证者为 GCH1基因c.353A>T纯合变异，家系中先证者的外曾祖母、曾祖母、外祖父、祖父、母亲、舅舅、父亲、哥哥均为 GCH1基因c.353A>T携带者，表型正常，无多巴反应性肌张力障碍相关临床症状。 结论:GCH1基因c.353A>T纯合变异可能是先证者的遗传学病因，与先证者父母近亲婚配有关。

收集海南省2007—2019年参加新生儿疾病筛查的干血斑样本，共1 295 516例，确诊高苯丙氨酸血症43例。其中确诊四氢生物蝶呤缺乏症8例，男女各4例。海南省新生儿人群中四氢生物蝶呤缺乏症发病率6.2/100万。其中7例检测出了6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTS）基因的6个突变位点：c.317C>T、c.286G>A、c.259C>T、c.155A>G、c.84+291A>G和c.83+1777T>G；1例检出醌型二氢生物蝶呤还原酶（QDPR）基因的c.41T>C位点纯合突变。海南省新生儿人群四氢生物蝶呤缺乏症发病率较低，且PTS基因突变所占比例最大。

呱呱坠地的婴儿在出生后皮肤变得越来越白皙，眼睛和头发也似乎被时光染上一层淡淡的金黄色，宛如天使一般。然而，天使面貌的背后是逐渐恶化的智力障碍、消减的寿命以及弥漫四周的鼠臭味，他们其实是罹患了一种罕见的新生儿氨基酸代谢病——苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。众所周知，氨基酸是构成蛋白质的基本单位。人体可以合成所需的一些氨基酸，但也要从食物中摄入其他自身无法合成的氨基酸。苯丙氨酸即是一种人体无法合成，必须通过食物摄入才能获得的氨基酸。正常情况下，机体会将摄入的过量苯丙氨酸转化为另一种氨基酸——酪氨酸，然后被机体清除，但如果缺乏将其转化为酪氨酸的酶（包括苯丙氨酸羟化酶和四氢生物蝶呤），苯丙氨酸就可能在血液中积累并且造成对大脑的毒性，从而导致智力发育迟缓等表现。PKU是基因变异导致苯丙氨酸羟化酶或四氢生物蝶呤活性缺乏，使得苯丙氨酸及其代谢产物在体内异常蓄积导致的疾病。由于苯丙氨酸主要存在于许多富含蛋白质的食物中，如肉类、奶类、坚果和谷物等，所以无法分解苯丙氨酸的PKU患者，难以正常食用含有蛋白质的食物，因而也被称为“难食人间烟火”的天使。

目的:分析河南地区6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(PTPSD)基因变异规律及特点，为PTPSD早期诊断、治疗及遗传咨询和产前诊断提供理论依据。方法:选择1998年1月至2018年12月在郑州大学第三附属医院河南省新生儿疾病筛查中心就诊的1 906例高苯丙氨酸血症(HPA)患儿，采用荧光分析法测定其血苯丙氨酸(Phe)水平，对血Phe>120 μmol/L者进行尿蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶呤还原酶(DHPR)活性测定，对临床初步诊断为四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)的79例患儿行HPA相关基因( PAH、 GCH1、 GFRP、 PCBD1、 PTPS、 QDPR)的高通量测序分析，对筛选出的致病性变异位点进行Sanger测序验证。 结果:1 906例HPA患儿中，79例临床诊断BH4D，且均为PTPSD，HPA中PTPSD发生率为4.14%；79例患儿158个等位基因中156个检测出变异，检出率为98.73%；共检测到30种变异，第5外显子的变异检出率最高(92/156个，58.97%)；变异频率较高的依次为c.259C>T (61/156个，39.10%)、c.286G>A (17/156个，10.90%)、c.155A>G (13/156个，8.33%)和c.272A>G(10/156个，6.41%)；共检出6种新的错义变异，分别为c.-77G>T、c.158A>G、c.207G>A、c.262C>T、c.316A>G、c.332C>G。79例患儿检测出38种基因型，其中纯合变异基因型3种，复合杂合变异基因型33种。结论:c.259C>T可能为河南省PTPSD患儿热点突变类型，发现6种新发变异，丰富了其基因突变谱。

目的:探讨甘肃地区18例四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患者的遗传学特征。方法:选择2018年1月至2021年12月由甘肃省妇幼保健院医学遗传中心确诊的18例甘肃籍BH4D患者作为研究对象，对其进行全外显子组测序分析，并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果:18例BH4D患者的36个等位基因均被成功检出，检出率为100.0%。其中16例是由 PTS基因变异所致，2例是由 QDPR基因变异所致。 PTS基因共检测出10种不同的变异，其中热点变异为c.259C>T(34.38%)及c.286G>A(15.63%)。c.259C>T为已报道致病性变异，c.286G>A、c.166G>A、c.200C>T、c.272A>G、c.402A>C、c.421G>T、c.84-291A>G、c.317C>T为已报道的可能致病性变异。c.289_290insCTT既往未见报道，根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南评级为可能致病性变异(PM1＋PM2_Supporting＋PM3＋PP3＋PP4)。 QDPR基因的c.478C>T和c.665C>T均被评级为临床意义未明变异(PM1＋PM2_Supporting＋PP3＋PP4)。 结论:基因检测明确了上述研究BH4D家系的基因变异情况，为及时准确的临床干预和患者家庭的遗传咨询和生育决策提供了依据。

目的 对碘(I2)氧化法和二氧化锰(MnO2)氧化法两种前处理方法在尿蝶呤谱检测进行方法学评价,提高尿蝶呤谱在高苯丙氨酸血症(HPA)诊断及分型准确率.方法 分别用I2氧化法和MnO2氧化法处理65例尿液样本,通过定量分析尿液中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)含量、比较两种方法的最低检测限、精密度和回收率,以及分析两种方法在HPA的诊断符合率.结果 I2氧化法和MnO2氧化法处理苯丙酮尿症(PKU)、四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)和正常儿童尿液样本,诊断符合率均达100％.I2氧化法检测的N和B浓度均高于MnO2氧化法,差异有统计学意义(P＜0.05).两种方法N的检测限[I2氧化法:(0.000 63± 0.000 27)μg/L;MnO2 氧化法:(0.000 76±0.000 32)μg/L];B 的检测限[I2 氧化法:(0.000 84±0.000 35)μg/L;MnO2氧化法:(0.000 81±0.000 33)μg/L],I2氧化法优于MnO2氧化法.两种方法的批内精密度(CV)均较好(I2氧化法和MnO2氧化法N:2.54％、3.51％,B:2.43％、3.26％);批间CV I2氧化法优于MnO2氧化法(I2氧化法和MnO2氧化法N:2.26％、6.25％,B:2.75％、7.32％).低浓度标准品回收试验,I2氧化法的N回收率较差(I2氧化法和MnO2氧化法N:128.19％、85.7％;B:93.49％、87.55％);中、高浓度标准品回收试验N和B的回收率均良好(中、高浓度回收率分别是I2氧化法N:109.90％、99.59％,B:97.57％、103.29％;MnO2 氧化法 N:94.71％、98.41％,B:95.43％、100.5％).两种方法在 0.01～2.00 μg/L 范围内均有良好线性.结论 I2氧化法和MnO2氧化法能有效鉴别PKU和BH4D,两者能满足临床检测需求;I2氧化法优于MnO2氧化法.

目的:了解浙江省新生儿先天性甲状腺功能减退症(CH)及高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查及发病情况.方法:收集1999年9月至2022年12月浙江省新生儿疾病筛查中心11 922 318名新生儿血促甲状腺素(TSH)及苯丙氨酸(Phe)检测的资料.其中,血TSH浓度采用荧光法检测,血Phe浓度采用荧光法或串联质谱法检测.TSH在9 μIU/mL及以上的新生儿为CH筛查阳性,血Phe浓度超过120 μmol/L和(或)血Phe与酪氨酸(Tyr)比值大于2.0为HPA筛查阳性,召回复查.采用高通量测序和MassARRAY技术检测基因变异.结果:1999-2022年共筛查新生儿11 922 318名,总筛查率为89.41%,筛查率由1999年6.46%提升至2022年的100.00%.检出CH患儿8924例,患病率为1/1336,检出HPA患儿563例,患病率为1/21 176,其中508例为经典型苯丙酮尿症(cPKU),55例为四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D).97例CH患儿完善基因检测,检出9种CH相关基因,双氧化酶2(DUOX2)基因检出频率最高(69.0%),其中c.3329G>A(p.R1110Q)(18.2%)和c.1588A>T(p.K530X)(17.3%)为热点突变.250例cPKU患者中检出81种苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异,其中c728G>A(p.R243Q)(24.4%)和c.721C>T(p.R241C)(15.0%)为热点突变,7种为新发变异:c.107C>A(p.S36*)、c.137G>T(p.G46V)、c.148A>G(p.K50E)、c.285C>T(p.I95I)、c.843-10delTTCC、exon4-7del和c.1066-2A>G.36例BH4D患者中检出12种6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTS)基因变异,热点突变为c.259C>T(p.P87S)(31.9%).结论:浙江省新生儿筛查率逐年升高,CH发病率明显增高,HPA发病率与全国平均水平接近.DUOX2基因变异为CH患儿最常见基因变异,c728G>A(p.R243Q)为cPKU患者的热点突变,c.259C>T(p.P87S)为BH4D患者的热点突变.

目的 对甘肃地区新生儿遗传代谢病(inherited metabolic disorder,IMD)的疾病谱和致病基因变异进行分析.方法 回顾性分析2018年1月—2021年12月甘肃省妇幼保健院286 682例新生儿IMD筛查的串联质谱数据,对串联质谱初筛及复查阳性的患儿进行基因分析.结果 286 682例新生儿中共发现28个致病基因导致的23种IMD,IMD总患病率为0.63‰(1/1 593),其中苯丙酮尿症患病率最高(0.32‰,1/3 083),其次为甲基丙二酸血症(0.11‰,1/8 959)及四氢生物蝶呤缺乏症(0.06‰,1/15 927).在28个致病基因中共鉴定出166种变异,其中9个基因中存在13种新变异.根据美国医学遗传学与基因组学学会指南,5种新变异为致病变异,7种为可能致病变异,1种为临床意义未明.结论 该研究丰富了IMD相关致病基因变异数据库,为该地区IMD精准筛查与诊断体系的建立提供基础性数据.