目的:分析1例罕见的儿童限制型心肌病合并苯丙酮尿症(PKU)患儿的临床及基因变异，通过文献回顾总结儿童限制型心肌病的临床特点及遗传学分析。方法:选取2020年6月因"双眼睑及双下肢水肿1年，加重1月余"就诊于郑州大学附属儿童医院的1例限制型心肌病合并PKU患儿作为研究对象，并收集其临床相关资料。采集患儿及父母外周血样，进行全外显子组测序(WES)确定候选位点，Sanger测序进行验证确定变异位点，生物信息学软件分析变异致病性。以"儿童期发病"" TNNI3基因""限制型心肌病"为关键词，在万方数据知识服务平台、中国期刊全文数据库中设定检索年限为建库至2022年8月检索中文文献。并以"childhood"" TNNI3 gene""restrictive cardiomyopathy"为关键词在生物医学文献数据库(PubMed)中设定检索年限为建库至2022年8月搜索外文文献，总结其临床表现和 TNNI3基因变异特点。 结果:患儿为2岁4月龄男性，智力正常，运动、体格发育落后，未见特殊面容，头发和皮肤色泽未见明显异常，双眼睑及下肢浮肿。WES及Sanger测序结果提示患儿 PAH基因存在父源的c.331C>T(p.R111X)和母源的c.940C>A(p.P341T)复合杂合变异。同时患儿 TNNI3基因存在新发杂合变异c.508C>T(p.R170W)，父亲和母亲未见该变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级相关指南， TNNI3：c.508C>T(p.R170W)评级为致病性变异(PS2+PS4+PM2_Supporting+PM5)， PAH：c.331C>T(p.R111X)评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP4)，c.940C>A(p.P341T)评级为可能致病性变异(PM2_Supporting +PM3+PM5+PP4)。按检索限定共检索到 TNNI3基因变异所致儿童期发病的限制型心肌病30例，男女比例约1：1.55，表现为心力衰竭、窦性心律、双心房增大、ST-T波改变、心室限制型充盈、心室舒张功能下降等。30例共发现 TNNI3基因16种不同变异位点，其中c.575G>A最常见，均符合常染色体显性遗传方式。 结论:苯丙氨酸羟化酶缺乏症与限制性心肌病均为罕见病，临床表现复杂。基因检测技术发现该患儿存在 PAH：c.331C>T(p.R111X)/c.940C>A(p.P341T)复合杂合变异及 TNNI3：c.508C>T(p.R170W)变异，考虑是共患限制型心肌病及PKU的原因。

目的:观察海南省新生儿苯丙酮尿症发病情况和苯丙氨酸羟化酶基因的分布特征。方法:收集2017年1月至2019年12月在海南省出生的380 996名新生儿足跟血干血斑样本，使用荧光法测定干血斑中苯丙氨酸的浓度，复筛使用串联质谱法检测新生儿重采干血斑样本中苯丙氨酸和酪氨酸的浓度；留取可疑患儿尿样本外送做尿蝶呤谱分析及四氢生物蝶呤负荷试验；使用核酸分子杂交仪利用PCR和导流杂交法检测干血斑样本苯丙氨酸羟化酶基因突变位点，同时抽取疑似患儿和父母外周血进行基因测序。结果:380 996名新生儿中初筛39例疑似患儿，确诊苯丙酮尿症14例，男8例，女6例，年发病率为1.22/10万。其中苯丙氨酸羟化酶缺乏症11例，四氢生物蝶呤缺乏症3例。共检出13个苯丙氨酸羟化酶基因位点突变：c.728G>A、c.158G>A、c.1238G>C、c.611A>G、c.1068C>A、c.706+5G>A、c.740G>T、c.1081A>T、c.793T>G、c.1223G>A、c.721C>T、c.331C>T和c.1174T>A。结论:最近3年内苯丙酮尿症在海南省新生儿人群发病率较高，苯丙氨酸羟化酶基因突变谱系多样，发现两种罕见的基因突变：c.793T>G和c.706+5G>A。

目的:探讨徐州地区新生儿苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）筛查特征及构建徐州地区苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）基因和四氢生物蝶呤缺乏症相关基因突变谱。方法:选择2015年11月至2020年3月徐州地区出生并采用串联质谱技术进行苯丙氨酸（Phe）及苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）测定的新生儿资料进行回顾性研究，应用高通量测序联合Sanger测序技术对苯丙氨酸异常患儿进行基因分析。结果:共计完成450 355名新生儿苯丙氨酸相关指标测定，确诊115例PKU，患儿Phe及Phe/Tyr比值显著升高，PKU发病率为1∶3 916。其中PAH基因突变113例，PTS基因突变2例。PAH基因突变患儿中纯合子突变5例，PAH合并PTS双基因突变1例，PAH基因3位点突变2例。PAH基因高频突变类型为2号外显子错义突变，常见基因突变主要包括c.158G>A （p.R53H） （24.7％，56/227）、c.728G>A （p.R243Q） （15.0％，34/227）、c.611A>G （p.Y204C） （5.3％，12/227） 、c.721C>T （p.R241C） （5.3%，12/227）和c.1068C>A （p.Y356X） （4.8％，11/227）。共发现3个新的PAH基因突变（c.234dupA、c.441+15C>G和c.1096C>T）及1个新的PTS基因突变（c.286G>A）。结论:徐州地区PKU较常见，属于PKU高发地区，基因突变以PAH基因突变为主。

目的:评估一种基于毛细管电泳的高苯丙氨酸血症的快速基因诊断方法的临床价值。方法:前瞻性单中心研究。选取2021年2月至2023年2月于南京市妇幼保健院经液相串联质谱新生儿筛查检测疑似高苯丙氨酸血症的40例患儿。其中男22例，女18例；平均诊断年龄21.93 d。采用毛细管电泳技术对40例疑似高苯丙氨酸血症患儿苯丙氨酸羟化酶( PAH)基因中的85个变异位点进行检测，对未明确诊断患儿的 PAH基因进一步采用Sanger测序进行检测。评估毛细管电泳技术的检出率、敏感度和特异度。 结果:在40例疑似高苯丙氨酸血症患儿中，毛细管电泳技术共检出71个 PAH变异，32例患儿明确基因诊断，5例患儿仅发现1个致病变异，3例患儿未检出变异。毛细管电泳技术的检出率为80.00%，敏感度为88.75%，特异度为100%。 结论:毛细管电泳技术能够快速、高效、准确地检出 PAH基因变异，且成本较低，是一种极具临床应用前景的高苯丙氨酸血症基因检测方法。

目的:分析新疆部分地市苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）患儿苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）基因变异的特点。方法:选择2015年1月至2021年12月在新疆乌鲁木齐市妇幼保健院管理辖区（包括乌鲁木齐市、吐鲁番市、塔城地区、昌吉州）出生并经基因诊断确诊PKU的新生儿进行回顾性研究，分析不同民族的基因变异特点，并与中国中部地区、西北地区、北方地区PKU患儿基因变异构成进行比较。结果:共纳入131例PKU患儿，其中汉族82例、回族25例、维吾尔族20例、哈萨克族2例、锡伯族及蒙古族各1例，汉族、回族、维吾尔族分别检出46种、20种、14种致病变异位点，检出率分别为95.1%（156/164）、66.0%（33/50）、60.0%（24/40），均以错义变异为主。各民族PAH基因致病变异位点主要集中在外显子2、3、6、7、11。回族PKU患儿PAH基因最常见的致病变异位点依次是c.158G>A（18.2%）、c.728G>A（18.2%）、c.898G>T（9.1%），维吾尔族PKU患儿PAH基因最常见的致病变异位点依次是c.158G>A（33.3%）、c.355C>T（12.5%）、c.1068C>A（8.3%）。c.898G>T、c.355C>T 可能分别是新疆回族及维吾尔族独有的变异类型。本研究发现PAH基因1个新发变异c.828G>C（p.M276I），位于7号外显子。与中国北方、中部及西北地区相比，新疆部分地市PKU患儿c.158G>A基因变异检出率更高，c.728G>A基因变异检出率更低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:新疆部分地市PKU患儿PAH基因主要类型为错义变异，PAH基因变异构成与中国西北地区和北方地区相似，但变异热点存在较大差异。

目的:探讨芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）的临床特征、实验室特点及基因诊断，提高对该病的认识。方法:收集2016年8月至2020年6月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科确诊的4例AADCD患儿，对其临床表现、实验室及影像学资料、基因检测结果进行回顾性分析。结果:4例患儿均在婴儿早期起病，首发症状为喂养困难，分别于2~4月龄余出现伴眼动危象的阵发性运动障碍，并出现运动倒退，肌张力低下，发育迟缓，睡眠障碍和自主神经症状如上睑下垂、出汗过多、鼻塞等。4例患儿为来自2个家庭的兄妹，他们的父母均身体健康。例1、例2的二羟基苯丙氨酸脱羧酶（ DDC）基因突变分别来自母亲的错义突变c.1040G>A（p.Arg347Gln）和来自父亲的11和12号外显子的全部缺失。例3的 DDC基因突变分别来自母亲的突变c.419G>A（p.G140E）和来自父亲的突变c.1375C>T（p.H459Y）；例4未进行基因检测。对3例患儿进行血氨基酸和酰基肉碱谱、尿有机酸分析，均未见特异性异常；对例3用血干滤纸片筛查3-O-甲基多巴，结果明显增高；脑脊液神经递质检测结果示3-甲氧基4-羟基苯二醇、高香草酸和5-羟基吲哚乙酸浓度明显降低，5-羟色氨酸和3-O-甲基多巴水平升高；血芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）活性明显降低。对例1、例3、例4进行头颅磁共振成像（MRI）和脑电图检查，其中例1头颅MRI正常，例3、例4头颅MRI提示髓鞘化稍落后，3例患儿脑电图检查均正常。例1、例2在1岁10个月时因肺炎、呼吸衰竭死亡。例3在4月龄确诊后口服氯硝西泮、盐酸苯海索片、维生素B6片，后加用盐酸司来吉兰片、盐酸普拉克索片治疗，1岁6月龄随访时眼动危象、运动障碍的发作频率减少，睡眠改善，自主神经症状减轻，但发育迟缓无改善。例4诊断脑瘫和癫痫，多种抗癫痫药物和康复训练治疗无效，于10岁时因心脏衰竭、肾脏衰竭夭折。 结论:AADCD临床表现复杂，误诊率高。对早发性肌张力低下、发育落后、眼动危象、运动障碍的婴儿应尽早进行干滤纸片筛查3-O-甲基多巴水平，对可疑病例进行脑脊液神经递质检测、血浆AADC活性测定和基因检查以明确诊断。早期确诊AADCD患儿及基因变异携带者，可指导治疗及提供遗传咨询，降低后代的发病率。

目的:分析南京地区新生儿遗传代谢病的检出情况。方法:分析2013年12月至2018年7月南京市出生的175 767例串联质谱新生儿筛查的结果。采用非衍生化串联质谱技术检测干血滤纸片氨基酸、酰基肉碱和琥珀酰丙酮浓度，筛查新生儿氨基酸、有机酸和脂肪酸等三大类遗传代谢病。对于筛查阳性的患儿，通过基于高通量测序技术的基因Panel检测致病基因突变。对数据采用描述性统计学方法进行分析。结果:175 767例新生儿筛查初筛阳性率为2.1%（3 691/175 767），3 691例初筛阳性中召回3 598例，最终临床诊断遗传代谢病患儿62例，包括氨基酸代谢病35例、有机酸代谢病12例、脂肪酸代谢病15例。本地区新生儿遗传代谢病的总发病率为0.035 3%，其中氨基酸代谢病、有机酸代谢病和脂肪酸代谢病的总发病率分别为0.019 9%、0.006 8%和0.008 5%。发病率最高的疾病分别为苯丙氨酸羟化酶缺乏症0.015 9%、甲基丙二酸血症0.005 1%和原发性肉碱缺乏症0.005 1%。62例临床诊断为遗传代谢病的患儿中，51例（82.2%，包括17例苯丙氨酸羟化酶缺乏症和34例其他遗传代谢病）进行了基因诊断（另外11例苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿拒绝进行基因诊断）。17例苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿均找到2个致病突变，分别来自于父母。34例其他遗传代谢病患儿中29例找到2个致病突变，分别来自于父母；另5例患儿仅找到1个致病突变，其中2例高甲硫氨酸血症为常染色体显性遗传。结论:本地区发病率较高的新生儿遗传代谢病为苯丙氨酸羟化酶缺乏症、甲基丙二酸血症和原发性肉碱缺乏症。串联质谱筛查出的部分病例仅表现为筛查指标异常，随访中尚未出现特异性临床症状，需要进行更长期的随访。

目的:回顾性分析长沙地区新生儿多种遗传代谢病的筛查情况，了解其单病种患病率及基因变异情况。方法:对长沙地区2016年1月至2021年12月出生的352 449例新生儿进行串联质谱筛查，对筛查阳性者进一步行生化检测和基因变异分析以确诊。结果:新生儿中初筛阳性6 170例，阳性率1.75%；召回5 437例，确诊92例，总体患病率为1/3 831，阳性预测值为1.69%。92例患儿共计检出18种遗传代谢病，包括氨基酸代谢病33例，其中苯丙氨酸羟化酶缺乏症20例，占60.60%；有机酸代谢病17例，其中2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症4例，占23.50%；脂肪酸代谢病42例，其中原发性肉碱缺乏症27例，占64.30%，短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症12例，占28.60%。基因分析共发现90种基因变异，最常见者为c.51C>G、c.1400C>G、c.760C>T、c.1031A>G和c.1165A>G。结论:长沙地区新生儿遗传代谢病患病率较高者为原发性肉碱缺乏症、苯丙氨酸羟化酶缺乏症和短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。本研究初步阐明了长沙地区遗传代谢病患儿的基因变异谱，有助于实现早期诊断及干预，提高出生人口的素质。

呱呱坠地的婴儿在出生后皮肤变得越来越白皙，眼睛和头发也似乎被时光染上一层淡淡的金黄色，宛如天使一般。然而，天使面貌的背后是逐渐恶化的智力障碍、消减的寿命以及弥漫四周的鼠臭味，他们其实是罹患了一种罕见的新生儿氨基酸代谢病——苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。众所周知，氨基酸是构成蛋白质的基本单位。人体可以合成所需的一些氨基酸，但也要从食物中摄入其他自身无法合成的氨基酸。苯丙氨酸即是一种人体无法合成，必须通过食物摄入才能获得的氨基酸。正常情况下，机体会将摄入的过量苯丙氨酸转化为另一种氨基酸——酪氨酸，然后被机体清除，但如果缺乏将其转化为酪氨酸的酶（包括苯丙氨酸羟化酶和四氢生物蝶呤），苯丙氨酸就可能在血液中积累并且造成对大脑的毒性，从而导致智力发育迟缓等表现。PKU是基因变异导致苯丙氨酸羟化酶或四氢生物蝶呤活性缺乏，使得苯丙氨酸及其代谢产物在体内异常蓄积导致的疾病。由于苯丙氨酸主要存在于许多富含蛋白质的食物中，如肉类、奶类、坚果和谷物等，所以无法分解苯丙氨酸的PKU患者，难以正常食用含有蛋白质的食物，因而也被称为“难食人间烟火”的天使。

目的:为苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者筛选新的治疗药物。方法:2019年10月至2020年10月，南京医科大学附属妇产医院医学遗传中心应用计算机针对苯丙氨酸羟化酶和药物空间结构结合力特点进行虚拟药物筛选，从美国食品药品监督管理局（FDA）药物库（包含2 697种原料药）中共筛选出10种候选老药；运用真核表达系统在分子水平上检测药物对苯丙氨酸羟化酶活性的影响，并筛选药物敏感突变体。结果:10种候选老药中，盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮分别可增加23%［ t=18.21， P<0.001，与苯丙氨酸羟化酶非药处理组（即反应体系中只加入溶剂，不加药物）相比］、21%（ t=3.44， P<0.05，与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比）、31%（ t=19.57， P<0.001，与苯丙氨酸羟化酶非药处理组相比）的苯丙氨酸羟化酶酶活，其余老药对酶活性影响较弱甚至抑制。p.D101N突变体可被利司培酮激活25%（ t=15.86， P<0.001，与p.D101N突变体非药处理组相比）。 结论:盐酸奈福泮、醋酸氟轻松及利司培酮可作为苯丙氨酸羟化酶缺乏症的潜在治疗药物，且p.D101N突变体可作为药物敏感突变位点。