肝癌是全球最常见癌症和癌症死亡原因，其起病隐匿，病程进展快，预后差，使得治疗较为棘手。现有的治疗方式，如手术切除、消融，术后复发是其常见问题；靶向药物治疗的疗效亦不够理想。免疫治疗是具有良好前景的研究方向，分子层面的免疫抑制剂初显成效，而细胞层面的过继免疫细胞疗法也显露了可喜的成果，后者的典型代表为嵌合抗原受体(CAR)细胞疗法。本综述旨在阐述近年来CAR疗法在肝癌治疗上的研究进展。

目的:观察嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者的免疫重建表现。方法:回顾性分析2018年8月至2021年12月期间在北京陆道培医院接受CAR-T细胞桥接allo-HSCT治疗的所有急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者临床病历资料，年龄14（7，30）岁，其中男39例，女22例。CAR-T细胞免疫治疗 32例，非CAR-T细胞免疫治疗 29例。随访时间561（235，784）d。用多色流式检测患者移植前及移植后1、2、3、6、8、10、12个月外周血各淋巴细胞亚群即总淋巴细胞、T淋巴细胞、辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、Treg细胞计数，以评估患者在移植后免疫重建表现。结果:移植前血清球蛋白：CAR-T组IgA水平0.18（0.06，0.49）g/L低于非CAR-T组1.03（0.63，1.56）g/L患者（ U=103.5， P<0.001）。CAR-T组IgG水平5.54（4.04，7.09）g/L低于非CAR-T组6.78（5.27，9.26）g/L（ U=1 298.5， P=0.017），CAR-T组IgM水平0.18（0.05，0.30）g/L低于非CAR-T组0.40（0.26，0.71）g/L（ U=166.0， P<0.001）。CAR-T组移植前外周血免疫细胞总淋巴细胞计数833.00（335.00，1 727.50）个/μl，低于非CAR-T组患者1 052.00（545.75，1 812.50）个/μl（ U=404.0， P<0.001）。移植前CAR-T组T淋巴细胞绝对计数686.00（233.00，1 307.00）个/μl，低于非CAR-T组患者860.00（391.00，1 419.75）个/μl（ U=406.0， P<0.001）。CAR-T组辅助性T淋巴细胞绝对计数146.00（40.50，327.50）个/μl，低于非CAR-T组患者162.50（66.00，384.75）个/μl，（ U=494.0， P=0.002）。CAR-T组细胞毒性T淋巴细胞绝对计数343.00（56.50，924.00）个/μl，低于非CAR-T组患者478.00（143.50，992.25）个/μl（ U=483.5， P=0.001）。CAR-T组B淋巴细胞绝对计数 22.00（6.00，186.00）个/μl，低于非CAR-T组患者33.00（8.00，220.00）个/μl（ U=498.0， P=0.002）。而2组患者移植后监测时间点上述各免疫细胞亚群细胞绝对计数差异均无统计学意义（ P>0.05）。对比2组患者临床特征，CAR-T组患者移植前病史981.00（368.50，1 514.75）d比非CAR-T组323.00（167.50，450.50）d长（ U=263.0， P=0.004），CAR-T组患者预处理方案中兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）用量5.00（5.00，7.50）mg/kg比非CAR-T组患者7.00（5.00，7.50）mg/kg低（ U=288.5， P=0.018），CAR-T组移植物CD34 +回输剂量5.91（4.23，6.02）×10 6/kg比非CAR-T组患者高 4.51（4.00，5.93）×10 6/kg（ U=291.0， P=0.012），CAR-T组移植后环孢素应用时间167.00（119.25，299.50）d，比非CAR-T组患者197.00（102.50，450.50）d短（ U=421.0， P=0.001）。 结论:对于移植前免疫功能偏低的CAR-T患者，可通过降低预处理ATG剂量、增加移植物CD34 +输注剂量、移植后尽早停用环孢素等方式，使其与非CAR-T患者达到相似的免疫重建状态。

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，目前在我国常见恶性肿瘤中发病率排第四位，病死率排第二位。目前临床主要采取以手术治疗为主，介入治疗、局部放疗和化疗为辅的综合治疗方法，但由于肝癌发病隐匿，多数患者被诊断时已进入晚期而缺乏有效的治疗方式，使得肝癌患者总体生存率低、病死率高、预后差。免疫治疗特别是细胞免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，可通过分离激活免疫效应细胞直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应，常见方法包括嵌合抗原受体T细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等。细胞免疫治疗具有增强机体免疫功能、降低患者复发率、延长患者生存时间等特点，现已成为研究热点。现就细胞免疫治疗在肝癌临床应用中的研究进展作一综述。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法常见的不良反应，其发生机制主要与大脑壁细胞破坏、细胞因子水平升高、自然杀伤细胞介导的炎症作用以及内皮细胞激活有关。ICANS的临床表现主要为失语、震颤、书写困难、嗜睡、癫痫，严重者可出现窒息、昏迷或脑水肿，甚至危及生命。影响ICANS的因素包括年龄、CAR-T的扩增峰值、产品种类和疾病类型等。美国血液与骨髓移植学会推荐对轻度ICANS患者给予对症支持治疗，严重者可以采用激素冲击治疗。

近年来，细胞治疗显现出巨大的研究潜力和临床价值。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗在血液肿瘤领域已取得重大进展，CD19 CAR-T治疗B-ALL完全缓解率高达90% [1]。但CAR-T治疗仍面临诸多挑战：①自体T细胞质量不足，异体T细胞引起移植物抗宿主病（GVHD）风险；②制备耗时；③细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应；④复发；⑤价格高昂。CAR-自然杀伤（NK）细胞可以在一定程度上弥补CAR-T治疗的局限，是最具潜力的新一代CAR细胞治疗产品。2020年一项靶向CD19 CAR-NK治疗B系肿瘤的临床研究实现了73%的缓解率和64%的完全缓解率，并且无GVHD、CRS和ICANS发生，首次确定CAR-NK临床应用的有效性和安全性 [2]。本文我们主要对NK细胞生物学特点、CAR-NK作用机制、CAR-NK与CAR-T的比较、血液肿瘤CAR-NK研究现状、目前的优化措施进行了总结归纳。

嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）免疫治疗技术是一种新型抗肿瘤免疫方法。NK细胞可来源于外周血、脐带血、NK-92细胞系及诱导多能干细胞。CAR-NK细胞可非特异性识别靶抗原且无人类白细胞抗原限制性，异体输注不会引起移植物抗宿主病，对白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的原代细胞及动物模型具有较强的抗肿瘤效应，作为现货型产品在临床中具有广泛的应用前景。对CAR-NK载体构建及其在血液肿瘤中的临床初步应用和面临的挑战进行综述。

NK/T细胞白血病/淋巴瘤是一类起源于T细胞或自然杀伤细胞的恶性肿瘤，发病率低，尚缺乏明确且有效的治疗策略，临床预后不良。近年来靶向疗法在血液系统肿瘤治疗中取得很大进展，包括单克隆抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其中以CD30、CD7、CD5、CD52、CCR4等为靶抗原治疗NK/T细胞白血病/淋巴瘤的临床研究取得一定疗效，因而备受关注，但其广泛应用仍面临巨大挑战。文章就近年来NK/T细胞白血病/淋巴瘤免疫治疗的进展进行综述。

细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法,包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法,基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法和自体细胞免疫疗法(CIK),还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞,包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗.其中,自然杀伤细胞(nature killer cell,NK细胞)作为机体天然免疫的重要细胞,在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用.它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤,还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗,弥补了 T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点.研究证实,输注异体NK细胞的患者不会发生严重的移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD).NK细胞不仅扩大了用于细胞免疫治疗的细胞种类,还为形成较低成本的细胞免疫治疗产品提供了广阔应用前景.但是目前仍存在NK细胞质量不稳定,制备流程缺乏统一质量标准等问题,虽有部分NK细胞免疫治疗产品已经获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA))或国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的批准,但仍然没有明确公开的NK细胞免疫治疗产品的规范生产体系.本文从NK细胞独特的免疫调节作用机制出发,综合近年研究者利用NK细胞在恶性肿瘤治疗上应用的治疗策略和临床前研究及临床试验的最新进展,最终落脚于NK细胞的体外扩增办法及活性功能维持的研究进展上,表明NK细胞有望形成质量统一的细胞免疫治疗产品.

过继细胞治疗是近年来肿瘤研究的热点,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)在血液肿瘤中已取得巨大成功,在一定程度上改变了目前肿瘤治疗格局,然而CAR-T疗法的严重不良反应及高昂的治疗费用限制了其在临床的使用范围.自然杀伤细胞(NK)是机体的重要免疫细胞,具有天然的细胞毒性及良好的安全性,基于CAR工程的NK细胞(CAR-NK)在临床前研究中已展现出强大的抗肿瘤活性及安全性,有潜力成为下一代基于CAR平台的免疫细胞疗法.本综述将系统介绍CAR-NK细胞在淋巴瘤中的研究现状.

胶质瘤是中枢神经系统常见的肿瘤之一,其治疗方法(手术、放疗和药物化疗)缺乏特异性,预后较差.随着免疫学、细胞生物学和基因组学的发展,肿瘤免疫治疗开创了肿瘤治疗的新时代,在其他侵袭性癌症如晚期黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌中的取得了显著效果,目前免疫治疗在胶质瘤方面的基础及临床试验研究也进展得如火如荼.在此,该综述总结近年来有前景的免疫治疗方法,回顾临床前和临床试验的现状,并讨论胶质瘤免疫治疗的挑战和未来的前景.