T细胞受体(TCR)序列可作为分辨T细胞特异性的唯一标签,因其多样性的特征,在特定时间内个体循环系统中所有TCR构成的TCR组库可以反映个体的抗肿瘤免疫状态.单细胞TCR测序技术能够在单细胞水平上检测编码TCR双链的基因序列和表达量等信息,包括获得TCR的α链和β链的配对信息,从而在细胞水平上更为准确地探索TCR组库的异质性,还可结合其他技术将TCR序列与基因组、转录组、蛋白质组等多组学信息成套配对,精准展现细胞水平上的多角度信息.因该技术具有高通量、高分辨率的优势而被广泛应用于肿瘤免疫治疗相关研究,为探索TME中T细胞功能、发展T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)疗法、预测免疫检查点抑制剂(ICI)疗效等提供重要依据,成为重要的筛选工具,期待该技术的发展使更多肿瘤患者受益.

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，目前在我国常见恶性肿瘤中发病率排第四位，病死率排第二位。目前临床主要采取以手术治疗为主，介入治疗、局部放疗和化疗为辅的综合治疗方法，但由于肝癌发病隐匿，多数患者被诊断时已进入晚期而缺乏有效的治疗方式，使得肝癌患者总体生存率低、病死率高、预后差。免疫治疗特别是细胞免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，可通过分离激活免疫效应细胞直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应，常见方法包括嵌合抗原受体T细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等。细胞免疫治疗具有增强机体免疫功能、降低患者复发率、延长患者生存时间等特点，现已成为研究热点。现就细胞免疫治疗在肝癌临床应用中的研究进展作一综述。

目的:制备负载姜黄素(Cur)的工程化细胞膜仿生纳米颗粒(PD1-Cur@PLGA NPs),探讨其对小鼠乳腺癌的治疗效果及潜在的肿瘤免疫调控作用.方法:构建过表达程序性死亡受体1(PD1)的工程化小鼠乳腺癌4T1-PD1细胞,并通过流式细胞术分析PD1表达率.提取4T1-PD1细胞膜,通过冰浴超声将其涂覆在负载Cur的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米颗粒(Cur@PLGA NPs)表面以制备PD1-Cur@PLGA NPs;紫外可见分光光度计检测各纳米制剂的Cur负载;动态光散射和透射电镜分析各纳米制剂的粒径和形貌.将4T1细胞分为阴性对照(PLGA NPs和PD1-NVs)组、实验组(PD1-Cur@PLGA NPs组)、平行对照(Cur@PLGA NPs)组及阳性对照(Cur)组;CCK-8法检测各组细胞活力;流式细胞术分析各组细胞凋亡水平.将4T1细胞移植瘤小鼠随机分为PBS组、PD1-NVs组及PD1-Cur@PLGA NPs组,进行体内治疗实验;治疗结束后,组织染色观察主要器官的病理变化,检测肿瘤增殖(Ki67)、凋亡(TUNEL)、CD4和CD8+T细胞的浸润和活性指标.结果:(1)4T1-PD1细胞系PD1表达率高达78%;(2)PD1-Cur@PLGA NPs呈类细胞壳核结构且粒径为100～200 nm;(3)PD1-Cur@PLGA NPs提高了Cur的生物相容性,且能有效诱导4T1细胞凋亡;(4)与对照组相比,PD1-Cur@PLGA NPs显著抑制了4T1乳腺癌的进展(P<0.01),且安全性高;肿瘤组织的Ki67阳性表达降低,细胞凋亡显著,CD4+和CD8+T细胞的浸润和活性增强.结论:PD1-Cur@PLGA NPs提高了Cur的生物相容性,并对小鼠乳腺癌细胞具有杀伤作用.该组合制剂在体内展现出良好的治疗效果、安全性和潜在的抗肿瘤免疫调控作用.

细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法,包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法,基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法和自体细胞免疫疗法(CIK),还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞,包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗.其中,自然杀伤细胞(nature killer cell,NK细胞)作为机体天然免疫的重要细胞,在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用.它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤,还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗,弥补了 T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点.研究证实,输注异体NK细胞的患者不会发生严重的移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD).NK细胞不仅扩大了用于细胞免疫治疗的细胞种类,还为形成较低成本的细胞免疫治疗产品提供了广阔应用前景.但是目前仍存在NK细胞质量不稳定,制备流程缺乏统一质量标准等问题,虽有部分NK细胞免疫治疗产品已经获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA))或国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的批准,但仍然没有明确公开的NK细胞免疫治疗产品的规范生产体系.本文从NK细胞独特的免疫调节作用机制出发,综合近年研究者利用NK细胞在恶性肿瘤治疗上应用的治疗策略和临床前研究及临床试验的最新进展,最终落脚于NK细胞的体外扩增办法及活性功能维持的研究进展上,表明NK细胞有望形成质量统一的细胞免疫治疗产品.

过继性T细胞疗法(adoptive T cell therapy,ACT)是一种高度个性化的抗肿瘤治疗方法,临床研究正在迅速发展.研究表明,ACT疗法可以通过增加T细胞数量,增强对肿瘤组织的特异性和反应性,从而克服肿瘤免疫缺陷抑制的产生.ACT疗法目前有3种主要模式:肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)治疗.本文对ACT疗法的分类及研究进展进行综述,包括TILs、CAR-T、TCR-T以及基于类器官共培养的过继性T淋巴细胞免疫治疗,探讨ACT作为头颈部鳞癌治疗方式的应用前景.

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种骨髓内造血干细胞的克隆异常,进而导致大量异常分化的髓系细胞在骨髓内聚集而产生的疾病.传统的治疗手段难以治愈AML,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法的成功应用预示着血液肿瘤的治疗进入精准免疫疗法新阶段.然而CAR-T免疫疗法在临床应用中存在诸多问题,例如治疗周期长、价格高昂、产生脱靶效应、发生细胞因子释放综合征等,因此,需要扩展嵌合抗原受体的应用或提出改进措施来提升治疗效果.本文综述了CAR免疫细胞基因工程化改造新策略、原位编辑产生CAR-T的研究进展与应用,同时对体内递送基因药物的新方法进行了简要介绍,旨在为扩展和改进精准免疫疗法在AML中的应用提供新思路和理论依据.

T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心,以T细胞功能调控为基础的免疫检查点疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,以基因工程化 T 细胞为基础的过继性免疫细胞疗法在血液瘤治疗中取得了重要进展,免疫治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了深刻变革,成为肿瘤临床治疗策略的重要组成部分.T细胞受体(T cell receptor,TCR)赋予了T细胞识别肿瘤抗原的特异性,能够识别由主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原,具有高度的抗原敏感性,因而具有广泛的抗肿瘤应用前景.2022 年第一款TCR药物的上市开启了TCR药物开发的新纪元,多项TCR药物临床研究表现出潜在的肿瘤治疗价值.本文综述了以 TCR 为基础的免疫治疗策略研究进展,包括 T 细胞受体工程化 T 细胞(T cell receptor-engineered T cell,TCR-T)和TCR蛋白药物,以及基于TCR信号的其他免疫细胞疗法,以期为以TCR为基础的免疫治疗策略开发提供参考.

恶性黑素瘤细胞膜表达有多种生物标志物,可作为治疗靶点开发针对性的嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T),CAR-T目前对恶性黑素瘤中GD2、HER2、CD70、Gp100、NYESO-1 等靶点已表现出良好的疗效.本文旨在梳理恶性黑素瘤CAR-T靶点及临床进展,分析工程化T细胞的挑战与应对之策,以期CAR-T应用于恶性黑素瘤临床实践.

软组织肉瘤(STS)是来源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤,晚期STS治疗手段及疗效有限.免疫治疗作为近年研究热点,在晚期STS中也开展了广泛探索,但不同组织学类型的STS免疫治疗疗效差异显著,可能与肿瘤突变负荷、肿瘤微环境或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)的表达程度相关.免疫治疗在STS的主要研究方向是免疫检查点抑制剂(ICIs),其他还包括过继细胞疗法、肿瘤疫苗等.本文分类总结了ICIs单药治疗、不同ICIs联合治疗、ICIs与不同化疗药物及靶向药物联合治疗STS的相关临床研究,也就T细胞受体工程化T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法以及肿瘤疫苗等前沿的过继细胞疗法在STS中的应用进展作一综述,以期为临床免疫治疗STS提供参考.

CAR-T细胞是一种基因工程化T细胞,因其表面具有人工合成的、能直接识别肿瘤细胞特异性抗原的嵌合抗原受体——CAR而得名.CAR-T细胞识别抗原信号不需要抗原提呈细胞的加工和处理,也没有MHC的限制性,因此其抗肿瘤的应用范围更广.目前为止,CAR-T细胞可根据CAR的不同分为4代.随着CAR的设计和载体容量增加等生物医学技术的发展,其设计和应用更趋精准和完善,治疗的有效性和精准度不断提升.未来,CAR-T细胞作为一种新型微米“机器人”,必将会在各种人类疾病的治疗中扮演越来越重要的精准微型“手术刀”的作用,造福于人类的生命与健康.