目的 采用三段式幼龄动物试验(JAS)系统考察馥感啉口服液(FGLOL)在幼龄SD大鼠长期给药后的潜在发育毒性和延迟毒性.方法 第一阶段:根据1岁内婴幼儿临床拟用剂量,每天分别ig给予出生后4日龄(PND4)大鼠FGLOL 3.88,11.64和38.75 g·kg-1,共18 d,停药恢复3周.第二阶段:根据1～6岁儿童临床拟用剂量,分别ig给予PND15大鼠FGLOL 3.88,11.64和38.75 g·kg-1,共31 d,停药恢复3周.第三阶段:根据7～12岁儿童临床拟用剂量,每天分别ig给予PND40大鼠FGLOL 29.06,58.13和116.25 g·kg-1共66 d,停药恢复4周.上述试验均设溶剂对照组,ig给予等体积纯水.考察FGLOL对幼龄大鼠一般状况、摄食量、体重、生长发育、神经反射发育、学习记忆功能(总运动距离,中心、角落和边缘运动距离,潜伏期,工作记忆错误和参考记忆错误)、体格发育(体长)、骨骼发育(骨密度)、血液学(白细胞数、红细胞数和血小板数)和凝血、血液生化(谷氨酸脱氢酶、尿素氮和甘油三酯)以及组织病理变化等的影响.结果 三段式JAS中,ig给予FGLOL均未造成大鼠死亡.与溶剂对照组相比,FGLOL组大鼠一般状况无异常,体重、生长发育、神经反射发育、体格发育、骨骼发育、血液学和凝血、血液生化以及组织病理等变化均未见有毒理学意义差异.结论 FGLOL对相当于人类<6岁年龄段幼龄大鼠的JAS试验的未见不良反应剂量(NOAEL)为38.75 g·kg-1,对相当于人类7～12岁年龄段幼龄大鼠JAS和重复给药毒性试验的NOAEL为116.25 g·kg-1.

目的 探讨小儿荆杏止咳颗粒(JXZK)对幼龄大鼠长期毒性的影响,为其提供临床安全性用药评价.方法 检疫合格幼龄SD大鼠240只分为4组,空白对照组、JXZK(低、中和高)剂量组,每组60只.JXZK(低、中和高)剂量组分别以6.3 g生药/kg、12.7 g生药/kg和25.4 g生药/kg给药.给药前期(给药期第4周末)、给药中期(给药期第9周末)、给药末期(给药期第14周末)和恢复期(恢复期第4周末)各组随机处理动物(给药前期、给药末期各20只,给药中期、恢复期各10只).检测给药(前、中、末)期、恢复期体质量、摄食量、摄水量、血液学指标、血液生化指标、血凝指标、尿液、脏器系数、肝药酶、血清免疫球蛋白及激素情况,多组间比较用单因素方差分析,两两比较采用SNK-9检验,以P＜0.05为差异有统计学意义.结果 实验期间动物健康状况良好,未观察到明显中毒症状,无动物死亡.恢复期与空白对照组相比,JXZK中剂量组血液学指标白细胞计数(WBC)(t=2.913,P=0.009)、淋巴细胞(Lym)水平降低(t=3.413,P=0.003),嗜中性粒细胞(Neu)(t=2.256,P=0.037)、单核细胞比率(Mon)水平升高(t=5.245,P＜0.001);高剂量组血液学指标Lym水平降低(t=3.214,P=0.005),Neu水平升高(t=2.635,P=0.017).JXZK(低、中、高)剂量组血液生化指标葡萄糖(GLU)水平、JXZK高剂量组总胆红素(TBIL)降低(P均＜0.05).JXZK高剂量组活化部分凝血活酶时间(APTT)降低(P＜0.05),JXZK(低、中、高)剂量组尿液中PH、比重(SG),JXZK(中、高)剂量组尿蛋白(PRO)赋值、PH升高(P均＜0.05).JXZK高剂量组肾脏系数,肝药酶细胞色素P4502E1(CPY2E1)、PRO水平升高(P＜0.05、0.01).结论 出生后第8 d(PND8)的幼龄SD大鼠经口灌服JXZK 14周,未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为25.4g生药/kg.

目的:探索刚离乳幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察给药百蕊草浸膏粉4周对刚离乳SD大鼠的毒性反应.方法:SD幼龄大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶剂对照组,百蕊草浸膏粉低 (浸膏0.6 g·kg-1)、中 (浸膏9.0 g·kg-1) 和高 (浸膏15.0 g·kg-1) 剂量组;PND21开始给药,qd,共4周,给药期结束时剖杀2/3的动物,剩余动物恢复观察2周.探索动物年龄和发育毒性指标的选择方法,检测一般状况、体重、摄食量、生长发育、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器系数和病理组织学变化.结果:15.0 g·kg-1高剂量组雌雄幼龄大鼠的生长发育指标 (雄鼠顶臀长减少,雌鼠阴道张开时间延迟),血液学指标 (网织红细胞计数RET#和RET％增加趋势明显),脏器重量,脏体比和脏脑比 (胸腺减轻、肾脏或肝脏增加),雄性幼龄大鼠体重降低,血生化指标 (ALT,BUN和TBIL增加) 等有所改变.受试物对雄性幼龄大鼠的影响更加明显,但影响均可逆.结论:在本试验条件下,百蕊草浸膏粉灌胃幼龄SD大鼠4周,无毒性反应剂量 (no observed adverse effect level,NOAEL) 为浸膏9.0 g·kg-1 (相当于生药量164.9g·kg-1),是以临床剂量换算的大鼠等效剂量的32.3倍,是临床使用剂量的194倍.

目的 研究小儿至宝丸对幼龄大鼠的长期毒性.方法 幼龄SD大鼠连续灌胃给药30 d,给药结束每组处死20只动物,其余动物停药进行恢复期观察4周,观察大鼠饮食、活动、体重、进食量和外观体征等情况,并进行血液、生化和病理学等检查,另外重点观察生长发育、神经及免疫系统等毒理学相关指标.结果 长期毒性试验最大给药剂量22.4 g/kg·bw,相当于1岁儿童临床剂量的50倍,动物未出现严重中毒表现,停药4周后也未见药物延迟性毒性反应.结论 小儿至宝丸对幼龄大鼠无明显的长期毒性,临床用量下是安全的.

目的 对苏苏小儿止咳颗粒进行幼龄SD大鼠长期毒性试验研究,为其提供临床前安全性评价.方法 苏苏小儿止咳颗粒高、中、低剂量(以生药计30、15、5 g/kg)连续ig给药30d.观察指标包括一般观察、体质量、摄食量、行为学测试、雌二醇、睾酮、胫骨长度、尿液、血液学、凝血指标、血液生化、电解质、脏器质量、脏器系数及组织病理学检查等.结果 30 g/kg剂量组雄鼠给药期间出现体质量增长缓慢,恢复期可恢复正常.其余动物未见明显药物相关毒性反应,停药后未见迟缓毒性发生.结论 在本试验条件下,苏苏小儿止咳颗粒对幼龄大鼠的无毒反应剂量为15g/kg,相当于临床拟用剂量的22倍.

目的 依据国内外药品监管部门关于儿科用药非临床安全性评价技术指导原则要求,考察幼龄大鼠重复给予复方蒲公英制剂后的毒性反应,为儿童临床试验提供参考.方法 144只幼龄(27日龄,Postnatal Day(PND)27)SD大鼠,随机分为溶媒对照组、低、中和高剂量组,每组36只,雌雄各半,分别每天灌胃(ig)给予纯水、复方蒲公英制剂1.2、3.8、12 g/kg,给药体积均为1 mL/100 g,每天2次,连续给药4周(28 d),恢复观察4周;于给药结束、恢复期结束检查时每组雌雄分别剖检10/18只、8/18只的动物.检测指标包括:常规毒性指标、生长发育、骨骼发育、行为学、性激素、免疫系统发育等.结果 高剂量(12 g/kg)组大鼠出现流涎,雄性体重及顶臀长增长减缓、摄食量降低,以及红细胞系部分指标异常(红细胞、血红蛋白降低,网织红细胞升高等),血清生化学部分脂代谢、糖代谢相关指标异常(总胆固醇、甘油三酯、血糖下降),部分尿液指标异常(酮体、蛋白质、白细胞、比重、pH值、微白蛋白升高),脾重量及系数升高,雄鼠IgG升高;脾、肝轻微/轻度髓外造血以及骨髓红系造血细胞轻度增生等,上述现象均在给药结束4周后恢复正常;对性征发育、骨骼系统发育、生长激素、行为记忆、眼科、性激素、骨髓细胞形态学等指标均未见明显毒性影响;中、低剂量组未见明显毒性影响.结论 在本剂量条件下,复方蒲公英制剂对幼龄大鼠(PND27～PND54)未观察到不良作用剂量(NOAEL)为3.8 g/kg;高剂量(12 g/kg)有一定的可逆性的毒性影响,主要毒性靶组织为血液红细胞.

目的 研究幼龄SPF级SD大鼠自发性病变的发生情况,为药物临床前安全性评价研究特别是儿科药物临床前评价研究提供资料.方法 收集近2年幼龄SD大鼠药物重复给药毒性研究试验中出生51 d(PND51)、出生65 d(PND65)、出生111 d(PND111)、出生139 d(PND139)阴性对照组大鼠,制作病理切片,光学显微镜下观察SD大鼠病变的种类及组织形态学特点,并统计其病变发生率.结果 分析报告了幼龄SPF级SD大鼠发育不同时间的自发性病变,主要有心脏、肝脏、肾脏等脏器病变,其中肝脏、心脏、肾脏自发性病变发生率及程度随着大鼠的发育有所提高和加深.结论 幼龄SPF级SD大鼠发育不同时间的自发性病变及其发生率可为药物重复给药毒性研究提供参考.

自古医家便有重视小儿用药的"不药之药"、"谨慎用药"等合理用药和安全用药的原则,结合幼龄动物毒理学试验(Juvenile animal study)等现代医学模式对中药开展深入研究,有助于了解儿科用中药发育毒理学特点.在开展儿科用中药安全性评价时,需要设定更为全面的发育毒理学评价指标,结合儿童发育特性、中药特色以及现代医学法规,关注临床相关指标,开展儿科用中药毒动学研究.同时还需要考虑儿童生理基础和药物代谢特点以及不同发育阶段影响药动学等因素.国家立法和监管是完善真正属于中药安全性评价科学体系的重要保障;呼吁中西医结合联动研发,调动药物研发和安全性评价人员的积极性,促使儿科用中药的非临床安全性评价工作步入正轨,以推动儿科用药研发的发展.

选择合适的敏感动物模型，对Q热病原学研究和特异性抗原的制备，具有重要的实际意义。我们用HenzerlingⅠ相株接种小白鼠进行试验，发现体重10g左右的幼鼠对Q热立克次体很敏感。表现在这种小鼠可用于毒株的长期传代保存；感染鼠有规律地发病，各种脏器有明显的病理改变；立克次体在鼠体内繁殖快，接种后3～4天在脾脏内即达繁殖高峰；感染鼠脾对幼鼠的腹腔注射LD 50达3.0。但20g左右的成鼠感染后很少死亡。对成鼠和幼鼠的这种敏感性的差异作了初步的讨论。

目的 研究去壁灵芝孢子粉6周重复给药对幼龄大鼠各系统发育的影响及其毒性反应.方法 24日龄(postnatal day,PND24)幼龄SD(Sprague-Dawley)大鼠128只,采用体重均衡法分为溶媒对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组32只,雌雄各半,经口灌胃分别给予纯水、去壁灵芝孢子粉0.8、1.8和4.0 g/kg剂量,给药体积均为10 mL/kg,每天给药1次,连续给药6周(42 d),于停药次日、停药4周分别剖检每组雌雄大鼠10/16只、6/16只;检测常规毒性指标和生长发育、骨骼发育、行为学、性激素、免疫系统发育等指标.结果 去壁灵芝孢子粉各剂量对幼龄SD大鼠临床症状、体重、摄食、性征发育、行为学、血液学、血清生化学、眼科、生长激素、性激素、骨骼系统发育、免疫学、组织病理学等指标均未见明显毒性影响;仅出现以高剂量为主的雌雄大鼠部分尿液指标可逆性异常(停药4周后恢复正常),考虑与供试品成分或其代谢产物经尿液排泄有关;各剂量组水迷宫实验中潜伏期时间减少、空间探索测定目标象限内时间百分比增加,提示学习记忆能力增强,考虑不排除可能与其药理学作用有关.结论 去壁灵芝孢子粉对幼龄SD大鼠未见明显毒性反应,未观察到不良反应剂量(no-observed adverse effect level,NOAEL)为4.0 g/kg.