近年来快速发展的抗体偶联药物（ADC）靶向生物制剂，是一类由单克隆抗体经由连接分子与细胞毒类药物偶联结合而组成的新型抗肿瘤药物。新型ADC药物的上新以及在临床上的推广应用，在改变人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局的同时，对医护人员ADC药物的规范使用及管理提出新的要求。ADC药物的输注规范、不良反应的预防和管理等是保证药物疗效及安全的重要前提，因此，中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会及靶向药物输注规范共识制定小组共同制定了乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识，旨在为临床医护人员提供恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗等ADC药物的输注规范以及相关不良反应的早期预防和及时管理的实践指导。

抗体偶联药物(ADC)是目前新型肿瘤药物研发的热点，同时具有抗体药物选择性强和化疗药物活性高的特点，目前已在多种实体瘤中得到广泛应用。全球范围内已有3种ADC药物获批治疗尿路上皮癌，包括恩诺单抗(Nectin-4抗体-MMAE偶联物)、戈沙妥珠单抗(Trop-2抗体-SN-38偶联物)和维迪西妥单抗(HER2抗体-MMAE偶联物)，显著改善了晚期患者的预后，改变了尿路上皮癌的治疗模式。此外，一些ADC药物与靶向治疗、免疫检查点抑制剂联合应用的临床研究也正在开展。本文总结近年来ADC药物应用于尿路上皮癌治疗的临床研究进展。

三阴性乳腺癌为侵袭性乳腺癌的一种亚型，约占所有乳腺癌的15%，其临床治疗较为棘手，易复发转移，中位生存期短，预后较差。戈沙妥珠单抗是全球首个获批的靶向滋养细胞表面抗原2的抗体偶联药物，其临床疗效显著，安全性高，不良反应较小，给三阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望。

抗体药物偶联物(ADC)将单克隆抗体的选择性与有效载荷的细胞杀伤特性合二为一，通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤，是一类相对新颖的具有高度靶向性的抗癌生物制剂。在乳腺癌领域中，ADC改变了人类表皮生长因子受体2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。目前获得美国食品药品监督管理局批准的3种ADC有乳腺癌适应证，分别为恩美曲妥珠单抗、Trastuzumab deruxtecan和戈沙妥珠单抗，其中恩美曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗也在中国获得批准上市。鉴于ADC涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程，因此导致了ADC不良反应的独特性及其类别内安全谱的异质性。接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者需特别关注血小板减少、肝不良反应以及左心室射血分数(LVEF)降低；Trastuzumab deruxtecan治疗期间应关注中性粒细胞减少、间质性肺疾病或非感染性肺炎以及LVEF降低的风险；戈沙妥珠单抗治疗常导致中性粒细胞减少、贫血，同时需密切监测腹泻。ADC总体上安全性良好，剂量调整和(或)对症支持治疗为有效的管理方式。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织专家共同制定了中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识，旨在为临床肿瘤医师提供ADC相关不良反应或不良事件的早期识别、定期评估、及时管理以及随访监测的实践指导。

戈沙妥珠单抗于2022年6月正式被国家药品监督管理局批准上市，作为作用于Trop-2靶点的抗体偶联药物，为晚期三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗选择。现报道1例晚期三阴性乳腺癌患者在病情出现进展时使用戈沙妥珠单抗治疗后情况，病情变化达到稳定，患者获益较为明显。

目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,对抗体药物偶联物(ADC)相关血液系统不良事件进行数据挖掘,为临床安全使用ADC药物提供参考.方法 下载FAERS数据库2011年第3季度至2022年第4季度数据,经过去重、名称标准化等数据清洗,提取ADC相关血液系统不良事件,采用报告比值比法和信息成分法进行信号检测.结果 共提取到以8种ADC药物为首要怀疑药品的不良事件报告101 610份,ADC相关血液系统不良事件报告5 768份,其中粒细胞缺乏症涉及3 423例,信号强度从强到弱的药品依次为戈沙妥珠单抗(SG)、奥星-吉妥珠单抗(GO)、维布妥昔单抗(BV)、维汀-珀拉妥珠单抗(PV)、维汀-恩弗妥单抗(EV)、德曲妥珠单抗(TD)、奥星-艾诺妥珠单抗(IO)和恩美曲妥珠单抗(TDM-1);造血细胞缺少症涉及2 327例,信号强度从强到弱的药品依次为IO、SG、BV、EV、PV、TD、TDM-1和GO.ADC药物相关血液系统不良事件临床结局为死亡的病例包括BV 179 例(16.84％),TDM-1 102 例(13.01％),TD 88 例(27.08％),GO 12 例(16.90％),IO 8 例(11.59％),EV54 例(24.32％),PV22 例(27.16％),SG84 例(21.05％).不良事件发生时间分析显示,TD、IO和SG用药首日事件发生数占总例数的40％以上;TD、GO、IO、EV、PV和SG发生血液系统不良事件中位时间在1个给药疗程(21 d)内.结论 应重视ADC药物相关血液系统不良事件风险,临床用药过程中应密切监测血细胞计数变化,出现异常应及时诊治.

内分泌治疗耐药且经多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌面临的全身治疗药物选择非常有限.TROPiCS-02研究旨在探讨戈沙妥珠单抗对比医生选择的化疗用于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的生存获益.2019年5月至2021年4月期间,TROPiCS-02研究共入组了北美和欧洲91个肿瘤中心的543例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者.入组患者按1:1随机接受戈沙妥珠单抗治疗或医生选择的化疗(艾瑞布林、长春瑞滨、卡培他滨或者吉西他滨).患者入组标准:晚期转移性HR+/HER2-乳腺癌;入组前至少接受过内分泌治疗、紫杉类化疗和一种CDK4/6抑制剂,晚期转移性病例至少接受2～4线化疗.主要研究终点是无进展生存期,次要研究终点包括总生存期、客观缓解率、患者报告结局和安全性等.截至2022年7月,中位随访12.5个月,相比较医生选择的化疗组:戈沙妥珠单抗治疗组无进展生存期显著获益(5.5个月vs 4.0个月),进展或死亡风险减少34％(HR=0.66,95％CI:0.53～0.83,P=0.000 3);显著的总生存期获益(14.4个月vs 11.2个月,HR=0.79,95％CI:0.65～0.96,P=0.020);显著的客观缓解率获益(21％vs 14％,OR=1.63,95％CI:1.03～2.56,P=0.035);显著延长全球健康状况和生活质量恶化时间(4.3个月vs 3.0个月,HR=0.75,95％CI:0.61～0.92,P=0.005 9).药物毒副反应安全评估结果与之前研究报道相似.总之,戈沙妥珠单抗在治疗已经接受过治疗的内分泌抵抗性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中,显示出显著的无进展生存期和总生存期获益、更高的客观缓解率以及更好的健康状况和生活质量保持,药物毒副反应安全可管理.

乳腺癌的发病率目前已位居女性恶性肿瘤之首.乳腺癌具有高度异质性,可分为luminal A、luminal B、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达及三阴性型4种分子分型.然而既往的分子分型方法导致处于HER2低表达状态患者的治疗选择十分有限.近年来,随着抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的飞速发展,使HER2低表达乳腺癌患者获得了新的治疗选择,并促进了当前国内外指南中对HER2表达状态判定标准的更新——基于免疫组化(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测技术,将HER2的表达分为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)以及HER2阴性(IHC 0)3种情况.ADC是一种由连接子将单克隆抗体与细胞毒性物质偶联而成的免疫偶联物.在乳腺癌领域,多项大型临床试验已经证明了以HER2为靶点的ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及以滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)为靶点的ADC戈沙妥珠单抗在不同分子分型乳腺癌患者中的临床获益.随着DESTINY-Breast03等Ⅲ期临床试验发现T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的临床疗效优于T-DM1(完全缓解率约为T-DM1的2倍,中位无进展生存期约为T-DM1的4倍),T-DXd现今已经替代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物,也是脑转移局部治疗后二线治疗的选择.Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04证实T-DXd同样可使HER2低表达的乳腺癌患者获益,这进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局,并支持重新定义HER2阴性乳腺癌分子亚型的必要.Ⅲ期临床试验ASCENT证实戈沙妥珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者的生存情况及生活质量,且Ⅱ期临床试验NeoSTAR发现该药在TNBC新辅助治疗中也可能具有良好的抗肿瘤作用.基于循证医学证据,目前T-DM1、T-DXd和戈沙妥珠单抗均已在国外和中国陆续获批上市.其他如HER3-DXd、Dato-DXd及中国研发的纬迪西妥单抗(RC48)等ADC药物也正在乳腺癌等肿瘤中广泛地开展临床研究.此外,尚有多种其他分子靶点的ADC仍正在积极地研发中.本文旨在从不同分子分型乳腺癌患者的ADC药物治疗出发,介绍最新的相关研究进展并探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值.

目的 评价抗体药物偶联物(ADC)类药物治疗乳腺癌的疗效和安全性,为临床用药提供循证依据.方法 计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science,收集恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗(试验组)对比化疗药物或其他抗肿瘤药物(对照组)的随机对照试验(RCT),检索时限为建库起至2023年4月.筛选文献,提取资料并评价文献质量后,采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析.结果 共纳入8项RCT,共计5577例患者.Meta分析结果显示,试验组患者的无进展生存期(PFS)[HR=0.76,95%CI(0.69,0.83),P＜0.00001]、总生存期(OS)[HR=0.87,95%CI(0.81,0.93),P＜0.0001]、临床获益率(CBR)[OR=2.70,95%CI(1.15,6.33),P=0.02]均显著长于/高于对照组;两组患者的客观缓解率(ORR)比较,差异无统计学意义[OR=2.34,95%CI(0.59,9.33),P=0.23].亚组分析结果显示,试验组人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性、HER2阴性患者的PFS以及HER2阳性患者的OS均显著高于对照组(P＜0.05).试验组患者的贫血、天冬氨酸转氨酶升高发生率均显著高于对照组(P＜0.05).敏感性分析结果显示,以PFS、OS、ORR为指标时,所得结果较稳健;以CBR为指标时,所得结果缺乏稳健性.结论 ADC类药物用于乳腺癌的疗效显著,但会增加贫血和天冬氨酸转氨酶升高的发生风险.

戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan,SG)是SN-38(伊立替康的活性代谢产物)通过可水解连接头偶联到滋养层细胞表面抗原2的抗体形成的抗体药物偶联物.SG为三阴性乳腺癌提供了新的治疗策略,在一定程度上改善了三阴性乳腺癌患者的生存结局.SG在其他分子分型的转移性乳腺癌以及尿路上皮癌等其他实体瘤中也表现出一定的抗肿瘤活性.UGT1A1*28等位基因纯合型患者发生中性粒细胞减少的风险增加,目前,尚缺少预测SG疗效的生物标志物,有待进一步探索.