过去一年,晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)多个临床研究报道更新了研究结果,晚期NSCLC治疗迎来了更多治疗选择、更优疗效及安全性.基于2023年3月-2024年2月的证据,中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)更新指南为《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024》.该版针对晚期部分的更新包括:EGFR敏感突变、EGFR20号外显子插入、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600突变、MET 14外显子跳跃突变、RET融合、HER2突变的治疗部分,以及无驱动基因晚期NSCLC免疫单药治疗及抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)部分.本文将对2024年CSCO NSCLC诊疗指南中有关晚期治疗的这些更新进行详细解读.

目的:制备并表征包载CPI-444并偶联CD8抗体的纳米微粒(CNP/αCD8),探讨其对CD8+T细胞活化、增殖和抗肿瘤作用的影响.方法:采用复乳溶剂蒸发法和EDC/NHS法制备包载腺苷受体A2A(A2AR)特异性拮抗剂CPI-444(C)或香豆素6(C6)荧光素的纳米微粒并分别在其表面偶联CD8抗体,制得CNP/αCD8和C6NP/αCD8.扫描电镜和NanoPlus粒度测定仪表征纳米微粒形态和粒径,液相色谱与串联质谱联用(LC-MS/MS)法和离心法测定纳米微粒的载药量和药物释放情况,荧光显微镜和流式细胞仪检测CD8+T细胞内化C6NP/αCD8的情况,流式细胞仪、ELISA和LDH法检测CNP/αCD8对CD8+T细胞增殖、活化、细胞毒活性和杀瘤能力的影响.结果:CNP/αCD8纳米微粒为圆形、粒径约150 nm,能有效包载CPI-444和偶联CD8抗体,药物包封率和CD8抗体偶联效率分别约为60%和53.4%;CNP/αCD8纳米微粒具有良好稳定性,能被CD8+T细胞内化,抑制A2AR分子表达.生物学功能实验显示,CNP/αCD8增强CD8+T细胞的增殖能力、促进T细胞活化、分泌细胞因子及产生颗粒酶B和穿孔素,并增强CD8+T细胞杀伤肿瘤细胞的能力.结论:CNP/αCD8纳米微粒能显著增强CD8+T细胞免疫效应功能,其增强CD8+T细胞功能可能是通过抑制A2AR分子的表达起作用.

新型抗体药物偶联物（ADC）是目前晚期实体瘤新药研发的热点，ADC药物在晚期乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌等多种实体瘤治疗中具有显著疗效，但其眼毒性、肺毒性、血液学毒性、肝脏毒性等不良反应不可忽视，有效处理ADC药物的不良反应至关重要。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的新一代抗体药物偶联物，具备旁观者效应。T-DXd不仅可以大幅改善HER-2阳性晚期乳腺癌患者的生存，还可以使HER-2低表达晚期乳腺癌患者从HER-2靶向治疗中获益。T-DXd已被国家药品监督管理局批准用于治疗HER-2阳性和HER-2低表达乳腺癌患者，未来T-DXd在临床实践中会很快被广泛应用。然而，T-DXd在临床试验中也显示出了与既往抗HER-2靶向药不同的安全性特征，如何更合理地管理T-DXd不良事件，充分发挥T-DXd疗效是当下临床亟需解决的问题。德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组基于现有的临床循证证据和指南共识，结合临床实践经验，经过多次研讨，最终达成德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）。共识内容包括T-DXd的临床使用方法、治疗前患者教育和T-DXd常见及需要关注的不良事件及管理等方面，其中T-DXd常见及需要关注的不良事件涵盖了输液相关不良事件、消化系统不良事件（恶心/呕吐、便秘、腹泻和食欲下降）、血液学不良事件（中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）、呼吸系统不良事件（间质性肺病/肺炎）、心血管不良事件（左心射血分数下降）、肝功能不良事件（转氨酶升高）以及其他常见不良事件（脱发、疲乏）等。共识重点介绍了各不良事件的预防、发生不良事件时的剂量调整和治疗以及对患者生活方式的建议，旨在提高临床医师对T-DXd的认识水平，为广大临床肿瘤医师提供T-DXd临床管理及不良事件处理的实践指导。

近年来快速发展的抗体偶联药物（ADC）靶向生物制剂，是一类由单克隆抗体经由连接分子与细胞毒类药物偶联结合而组成的新型抗肿瘤药物。新型ADC药物的上新以及在临床上的推广应用，在改变人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局的同时，对医护人员ADC药物的规范使用及管理提出新的要求。ADC药物的输注规范、不良反应的预防和管理等是保证药物疗效及安全的重要前提，因此，中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会及靶向药物输注规范共识制定小组共同制定了乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识，旨在为临床医护人员提供恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗等ADC药物的输注规范以及相关不良反应的早期预防和及时管理的实践指导。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。一线R-CHOP方案治疗后，30%~40%患者仍会复发，小部分患者达难治，即使接受干细胞移植，很多患者仍不能得到治愈，且许多患者并不适合高强度化疗或移植。第62届美国血液学会年会报道了针对PD-1/LAG-3、CD20/CD3、CD19/CD3的双特异性抗体及CD19抗体偶联药物、CD47拮抗剂及白细胞介素1受体相关激酶4抑制剂等靶向药物，用于治疗复发难治DLBCL，为患者提供了更多的治疗选择。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和新型靶向治疗等生物免疫疗法的临床应用开辟了多发性骨髓瘤（MM）治疗的新领域。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）、同种异体CAR-T、抗体偶联药物（ADC）及靶向BCMA的双特异性抗体在多项临床研究中获得了令人瞩目的疗效及较好的安全性。文章结合第62届美国血液学会（ASH）年会的相关报道对MM免疫治疗进展进行介绍。

恩美曲妥珠单抗(T-DM1)是曲妥珠单抗、连接头和微管抑制剂组成的抗体偶合物。T-DM1结合了抗体的高效靶向性与细胞毒性药物的高抗肿瘤活性优势，降低了细胞毒性药物的脱靶不良反应。T-DM1应用于人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的新辅助治疗和晚期乳腺癌的解救治疗，极大地改善了乳腺癌患者的预后。越来越多有关T-DM1治疗HER-2阳性乳腺癌及其他实体瘤的临床试验正在开展，期待有更多的阳性结果。

抗体偶联药物(ADC)是目前新型肿瘤药物研发的热点，同时具有抗体药物选择性强和化疗药物活性高的特点，目前已在多种实体瘤中得到广泛应用。全球范围内已有3种ADC药物获批治疗尿路上皮癌，包括恩诺单抗(Nectin-4抗体-MMAE偶联物)、戈沙妥珠单抗(Trop-2抗体-SN-38偶联物)和维迪西妥单抗(HER2抗体-MMAE偶联物)，显著改善了晚期患者的预后，改变了尿路上皮癌的治疗模式。此外，一些ADC药物与靶向治疗、免疫检查点抑制剂联合应用的临床研究也正在开展。本文总结近年来ADC药物应用于尿路上皮癌治疗的临床研究进展。

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是最常见的消化道恶性肿瘤之一，胃癌患者表现出发病率、转移率、病死率高的特点。胃癌在手术、化疗、免疫疗法等多种治疗下，因高度异质性及转移复发率高，部分患者仍出现疾病复发、转移和预后不良。抗体-药物偶联物是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性载荷通过连接子偶联而成的新型高效抗肿瘤药物，其高度靶向性和小分子化疗药物的强大杀伤作用为胃癌的治疗提供了一个新的方案，目前正在多个临床试验中对不同靶点进行评估。文章主要综述了抗体-药物偶联物在胃癌及胃食管结合部腺癌的最新研究进展以及在未来发展中的挑战。