目的:探讨抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)自身抗体阳性隐球菌性脑膜炎患者的临床特征和预后影响因素。方法:回顾性纳入2014年1月至2021年12月于复旦大学附属华山医院住院治疗且隐球菌培养阳性的非艾滋病相关隐球菌性脑膜炎确诊病例216例，采用酶联免疫吸附测定法检测血清抗GM-CSF自身抗体水平，比较抗体阳性和阴性隐球菌性脑膜炎患者的临床表现和预后。统计学比较主要采用 χ2检验或Fisher确切概率法。采用Cox回归模型分析患者预后相关危险因素。 结果:216例患者中，抗GM-CSF自身抗体阳性者23例(10.6%)。23例患者中格特隐球菌感染者7例，新型隐球菌感染者16例。抗GM-CSF自身抗体阳性组中格特隐球菌感染占30.4%(7/23)，高于抗体阴性组的1.6%(3/193)，差异有统计学意义( χ2＝38.82， P<0.001)。抗GM-CSF自身抗体阳性组患者肺部有肿块型病灶(直径>3 cm)的比例为30.0%(6/20)，1年全因死亡率为50.0%(10/20)，分别高于抗体阴性组的3.4%(5/145)和16.1%(29/180)，差异均有统计学意义(均Fisher确切概率法， P<0.01)。年龄≥60岁[风险比( HR)＝4.146， P＝0.002]、合并免疫低下因素( HR＝3.160， P＝0.021)、癫痫( HR＝6.129， P＝0.002)、抗GM-CSF自身抗体阳性( HR＝2.675， P＝0.034)、脑脊液白细胞计数<100 ×10 6/L( HR＝2.736， P＝0.039)、脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原效价≥1∶1 280( HR＝4.361， P＝0.009)是隐球菌性脑膜炎患者1年全因死亡的独立危险因素。 结论:在非艾滋病相关隐球菌性脑膜炎患者中，抗GM-CSF自身抗体阳性率高达10.6%,抗体阳性患者可感染新型隐球菌和格特隐球菌，其肺部出现肿块型病灶的比例显著多于抗体阴性患者。抗GM-CSF自身抗体阳性患者1年生存率下降，为影响隐球菌性脑膜炎预后的独立危险因素。

背景：自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，aPAP）是最常见的PAP，由抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（anti-granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）抗体介导致肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能缺陷所致；同时也会影响aPAP患者的肺泡巨噬细胞和中心粒细胞的功能而易于并发感染性疾病。PAP患者中约5%~13%可继发感染，但尚无aPAP患者并发感染的大宗病例报道。目的：描述aPAP病例的临床特征和转归，探索aPAP患者发生机会感染的危险因素。方法：本回顾性研究纳入从2008—2018年在法国和比利时的aPAP患者，通过标准化问卷收集如下数据：人口统计学资料、合并症、影像特征、临床结局、病原微生物数据。结果：共纳入aPAP患者104例，中位年龄为45岁；男性占2/3。中位随访时间为3.4年（四分位1.7~6.6年），60例患者（58%）至少发生1次感染，其中23例（22%）为机会性感染：奴卡菌感染最常见（10例）。35例（34%）患者因并发感染需要住院治疗。单因素分析发现男性是机会性感染的危险因素（ P=0.04， OR=3.88；95% CI：1.02~22.06）。GM-CSF抗体的滴度在奴卡菌感染患者中显著升高［1 058（316~1 591） vs. 580（200~1 190）， P=0.01］。29例/28%自愈，70例接受了针对性治疗：全肺灌洗55例（79%）、皮下注射GM-CSF 26例（37%）、利妥昔单抗21例（30%）。81例（78%）患者预后良好，其中30例治愈；9例（9%）死亡，其中合并恶性肿瘤3例、死因不明2例、绿脓杆菌肺炎、aPAP进展、合并慢性血栓栓塞性肺动脉高压或慢性阻塞性肺疾病致呼吸衰竭各1例。结论：aPAP患者易并发机会感染（尤其是诺卡菌），但并不影响其生存；建议对aPAP患者的支气管肺泡灌洗液或全肺灌洗液标本常规筛查慢生长病原菌，以提高这些感染的诊断率。

自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，aPAP）与机体内产生抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）抗体有关，是肺泡蛋白沉积症最常见的类型，约占90%。重组人GM-CSF雾化吸入可有效治疗aPAP，但尚未获得我国批准，属于超适应证和超给药途径给药。肺泡蛋白沉积症共识专家组采用推荐分级的评估、制定和评价（grading of recommendation assessment，development and evaluation，GRADE）方法系统评估国内外专家应用GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的经验，内容包括GM-CSF雾化吸入治疗aPAP的适用人群、GM-CSF雾化吸入治疗的给药方案、妊娠和哺乳期患者用药、药物不良反应和使用GM-CSF雾化吸入治疗的注意事项，并给出循证推荐建议。本专家共识有助于规范我国GM-CSF雾化吸入药治疗的临床应用，促进aPAP相关基础与临床研究。

病例介绍患者1,男,53岁,因“活动后气促2年,加重l周”于2018年7月6日入四川大学华西医院.患者2年前无明显诱因出现活动后气促,自觉活动耐力较前下降,于门诊查胸部CT示双肺见弥漫斑片影、网格状影及磨玻璃影;就诊于风湿免疫科行免疫全套检查示:免疫球蛋白G 18.6g/L,免疫球蛋白E 249.13 U/mL,类风湿因子828 U/mL,抗核抗体阳性1:100胞浆型,抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体阴性.风湿免疫科考虑自身免疫性间质性肺炎,予以抗感染及激素治疗,出院后口服醋酸泼尼松30 mg/d,患者上述症状略缓解,1个月后自行停药.

肺泡蛋白沉积症(PAP)是肺泡表面活性物质代谢异常引起的罕见病.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)信号中断,导致肺泡巨噬细胞功能异常,使肺泡表面活性物质清除减少是PAP最常见的发病机制.PAP起病隐匿,临床表现缺乏特异性,需结合临床表现、影像学结果及组织病理学检查进行诊断.支气管肺泡灌洗液状态及过碘酸希夫染色阳性、血清GM-CSF及其自身抗体的检测有助于确诊PAP,必要时还需行经支气管镜肺活检及开胸肺活检.除常规全肺灌洗治疗,GM-CSF疗法、他汀类药物亦对PAP有效.对PAP发病机制与治疗方法的深入探索仍是未来研究的方向.

肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是罕见的慢性间质性肺部疾病,以肺泡及细支气管腔内积聚大量磷脂蛋白样物质为特征,目前国内对于PAP的临床治疗仍为全肺灌洗.国内外相关基础及临床试验发现PAP不仅与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)自身抗体有关,而且与CSF2ra、CSF2rb、SFTPB等基因的突变和靶向性巨噬细胞胆固醇稳态相关.随着疾病基因层面研究的深入,对于该疾病的诊断和治疗也有了相应的进展,诊断方面除肺活检病理检查外,近年来血清GM-CSF自身抗体检测、血清GM-CSF水平检测以及基因诊断获得较大进展;治疗方面除全肺灌洗外,吸入或皮下注射GM-CSF、利妥昔单抗、吡格列酮、他汀类药物、基因治疗、血浆置换等方法成为研究热点.本文对近年来PAP的诊治进展作一综述.