1-脱氧野尻霉素是一种多羟基哌啶类生物碱,具有多种药理活性.作为α-葡萄糖苷酶的强抑制剂,其在降血糖领域被广泛研究.目前研究主要集中于通过药物化学拼合原理、结构杂合、提升价态等方式对1-脱氧野尻霉素进行结构修饰,以期提升其专一性,增加其降糖活性.本文主要对近年来具有降糖活性的N-取代1-脱氧野尻霉素衍生物研究进展进行总结与分析,为其在降糖方面的应用提供参考.

目的 利用药物化学中的拼合原理将替尼类抗肿瘤药物利尼伐尼与紫草素通过不同长度的碳链进行偶联,设计合成一系列结构新颖的紫草素-利尼伐尼衍生物.方法 用核磁共振氢谱(nuclear magnetic resonance hydrogen spectrum,1H-NMR)、核磁共振碳谱(nuclear magnetic resonance carbon spectrum,13C-NMR)和高分辨质谱(high resolution mass spectrometry,HRMS)对衍生物的结构进行确认;用HepG2、A549和HCT-116肿瘤细胞系和L02肝正常细胞系对衍生物的抗肿瘤活性和细胞毒选择性进行评价;用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole,DAPI)、吉姆萨(Giemsa)染色和流式细胞术分析优势衍生物对细胞凋亡的影响;用细胞划痕实验和鹌鹑胚绒毛尿囊膜(quail chick chorioallantoic membrane,qCAM)模型评价衍生物对细胞迁移和血管生成的影响.结果 衍生物AL-8对肝癌细胞HepG2表现出较好的增殖抑制活性[IC50=(1.53± 0.39)μmol·L-1],其活性优于前体药物利尼伐尼[IC50=(4.93±0.62)μmol·L-1]和紫草素[IC50=(1.91±0.17)μmol·L-1],而对肝正常细胞系L02的毒性较小.作用机制研究结果表明,其能显著诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞迁移和血管新生.结论 筛选得到高效、低毒的衍生物AL-8,为紫草素-利尼伐尼抗肿瘤衍生物的发现提供参考.

目的 设计合成伪绵 马酚及其衍生物,并考察其抑菌活性.方法 基于拼合原理,通过还原、傅-克酰基化等反应合成伪绵马酚及其衍生物并鉴定目标化合物的结构;采用M38-A2微量稀释法测定绵马酚、伪绵马酚及中间体对红色毛癣菌、须癣毛癣菌及犬小孢子菌的抑菌活性.结果与结论 合成了伪绵马酚、4个中间体及2个伪绵马酚衍生物;活性研究表明,伪绵马酚对犬小孢子菌、须癣毛癣菌、红色毛癣菌3种皮肤癣菌的抗菌作用最强,其MIC 值分别为10、20、28.28 mg· L-1.结论 合成的目标化合物对3种受试真菌均具有不同程度的抑制作用,可以为间苯三酚类化合物的成药研究提供理论基础.

在现有IRAK4抑制剂MK-32和AU-5的基础上,利用开环策略和拼合原理,结合分子对接技术,设计并合成了12个以吡啶为基本母核的目标化合物.采用放射性同位素标记法评价了目标化合物对IRAK4激酶的抑制活性.结果表明,该类化合物对IRAK4显现出良好的抑制活性.其中5个化合物的IC50小于1μmol/L,值得进一步研究.

目的 设计合成含有噻唑啉酮结构片段的4-芳氧基-6,7-二取代喹啉类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究.方法 以c-Met激酶抑制剂cabozantinib为先导物,结合课题组已有的构效关系,运用拼合原理及局部修饰的方法,通过亲核取代、硝化、还原及缩舍等反应合成目标化合物.采用均相时间分辨荧光法和3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐法对其c-Met激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性进行了评价.采用实时动态活细胞成像法进一步评价了化合物对肿瘤细胞的杀伤作用.结果 合成得到了17个新化合物,其结构经1H-NMR、13C-NMR及HRMS确证.体外生物活性测试结果显示,所有化合物对c-Met激酶、人非小细胞肺癌A549、人肝癌细胞HepG2及人乳腺癌细胞MDA-MB-231均有一定的抑制活性,其中化合物m2对A549、HepG2及MDA-MB-231具有较显著的杀伤作用,IC50值分别为2.45、4.01和1.05 μmol·L-1.结论 该系列化合物具有较好的抗肿瘤活性,具有进一步研究的意义.

根据药效基团拼合原理,苯三甲氧基在黄酮B环上进行结构修饰,再与苯并咪唑类化合物衍生化得到9个全新的3'4'5-三甲氧基-7-羟基黄酮苯并咪唑衍生物.采用MTT法检测化合物的体外抗肿瘤活性.化合物4-12对MGC-803细胞株和MCF-7细胞株更为敏感.其中,化合物8的体外抗肿瘤活性最好,对胃癌细胞MGC-803、乳腺癌细胞MCF-7和肝癌细胞HepG-2的IC50值分别为20.47±2.07 μmol/L、43.42±3.56 μmol/L和35.45±2.03μmol/L,均优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.化合物8具有较强的抗肿瘤活性,值得进一步探究其抗肿瘤活性与活性机制.

目的 寻找不对称单羰基姜黄素类似物高效经济的合成方法,并设计合成一系列B19[(1E,4E)-1,5双(2,3-二甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮]类似物及初步探讨其体外抗胃癌活性.方法 通过药物化学拼合原理,设计出一系列含2,3-二甲氧基苯基的不对称B19类似物,并得到用L-脯氨酸催化一步合成中间体(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊酮的方法.目标产物经四甲基偶氮唑蓝(MTT)法筛选,并用集落克隆实验进一步验证其体外抗胃癌活性.结果 合成得到10个结构全新的目标化合物,用LC-MS和1H-NMR表征其结构.其中6e对胃癌细胞SGCH901和BGC-823的生长活性抑制最高,IC50分别为9.80和13.50 μmol·L-1.结论 L-脯氨酸可作为高效经济合成不对称单羰基姜黄素类似物的催化剂.活性化合物6e具有较好的体外抗胃癌活性,其毒性及对肿瘤细胞生长抑制机制有待进一步研究.

目的 基于多奈哌齐的结构,设计合成3-芳基香豆素衍生物,并测定其胆碱酯酶抑制活性及对三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓的行为学影响.方法 基于拼合原理,通过氧化、还原胺化等反应合成2个3-芳基香豆素衍生物并鉴定目标化合物的结构;采用Ellman法,并做相应调整,测定目标化合物对胆碱酯酶抑制活性;利用Zebrobox斑马鱼行为分析仪测定目标化合物对三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓的行为学影响.结果 合成了2个3-芳基香豆素衍生物;活性研究表明,化合物9对胆碱酯酶的抑制作用较好,其中对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50值分别为(0.051±0.002)μmol· L-和(1.46±0.07) μmol·L-1,结果接近于阳性药多奈哌齐[IC50值分别为(0.012±0.001)μmol·L-和(2.66±0.02) μmol· L-].化合物9对三氯化铝诱导的斑马鱼幼鱼运动迟缓具有显著的缓解作用.结论 合成的目标化合物对两种胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用,可以为3-芳基香豆素类化合物的成药研究提供理论基础.

该文根据药物设计拼合原理,以鬼臼毒素和5-羧酸吲哚为起始原料,在鬼臼毒素母核的基础上,在其C-4位引入了不同的吲哚取代基,设计合成了一系列吲哚鬼臼毒素衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究,以期提高该类化合物的抗肿瘤作用,筛选出高效低毒的化合物.设计并合成了6个目标化合物4a～4f,均未见文献报道,其结构经1H-NMR,13C-NMR,HRESI-MS及熔点测定分析确证.以依托泊苷为阳性对照药,采用MTT法测试所有的目标化合物对HeLa细胞,K562细胞,K562/A02细胞的体外抗肿瘤活性.抗肿瘤活性筛选结果表明4b,4e,4f对HeLa细胞和K562细胞的体外抗肿瘤活性均比阳性对照药VP-16强.此路线操作简单,结构设计合理,对进一步开展鬼臼毒素的结构改造和抗肿瘤活性研究具有一定的参考价值.

目的:为发现具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成了一系列脱氢枞酸磺酰脲类化合物.方法:运用药物设计的拼合原理,以脱氢枞酸为原料,经氯磺化、氨化反应得到12-脱氢枞酸磺酰胺3,取代苯胺与三光气反应等3步反应得到取代苯基异氰酸酯5a ～5k;以5-氟脲嘧啶为阳性对照,采用MTT法进行初步的体外抗HCT-116细胞活性筛选.结果:共设计合成了11个未见报道的脱氢枞酸磺酰脲类化合物,其结构均经IR,NMR和HRMS确证,化合物6a,6c,6e,6i对HCT-116细胞活性高于5-氟脲嘧啶.结论:化合物6aIC50为(1.18±0.52)μmol·L-1,优于5-氟脲嘧啶,有显著的抗肿瘤增殖活性,有进一步研究价值.