KRAS G12C基因突变在转移性结直肠癌患者中的发生率为3%~4%，与患者的不良预后相关。对于初始治疗以氟尿嘧啶类为基础的化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗无效的患者，标准的后线治疗曲氟尿苷替匹嘧啶片（Tas-102）或瑞戈非尼的疗效有限，客观反应率仅为1%~2%，中位无进展生存期≤2个月，并且是以药物不良反应为代价。目前，尚无由正向选择生物标志物驱动的靶向治疗被批准用于KRAS突变的结直肠癌患者的治疗。索托拉西布是一种靶向KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂，可选择性、不可逆地抑制KRAS G12C蛋白，以阻断了下游的增殖和生存信号通路。团队的早期研究显示，索托拉西布单药治疗结直肠癌的疗效有限，但与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂帕尼单抗联合使用可能是一种有效的方法。因此，该团队设计了CodeBreaK 300研究。

目的 探究曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)联合奥沙利铂(L-OHP)对肝细胞癌SNU-449细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响及其可能机制.方法 将SNU-449细胞分为对照组(正常培养)、TAS-102组(2 μg·mL-1 TAS-102)、奥沙利铂组(1.2 μg·mL-1 L-OHP)以及联合组(2 μg·mL-1 TAS-102+1.2 μg·mL-1 L-OHP).以细胞计数盒8法检测细胞的增殖能力;以Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力;以流式细胞术分析细胞的凋亡率;以蛋白质印迹法检测细胞中B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bel-2相关X蛋白(Bax)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的蛋白表达水平.结果 对照组、TAS-102组、奥沙利铂组和联合组细胞的存活率分别为(100.00±2.98)％、(80.26±5.55)％、(78.49±5.76)％和(47.82±4.26)％,细胞迁移数量分别为 436.83±27.50、228.17±15.87、171.67±19.49 和113.83±11.34,细胞侵袭数量分别为 332.67±19.95、205.33±13.65、219.67±14.49 和 116.83±11.30,凋亡率 分别为(2.32±0.07)％、(6.74±0.24)％、(6.37±0.18)％和(10.67±0.41)％,Bax 蛋白相对表达水平分别为 0.28±0.01、0.53±0.03、0.75±0.03 和 1.11±0.03,Bcl-2 蛋白相对表达水平分别为 0.65±0.03、0.32±0.02、0.23±0.02 和 0.13±0.01,E-cadherin蛋白相对表达水平分别为 0.15±0.01、0.24±0.02、0.35±0.02 和 0.64±0.02,Vimentin 蛋白相对表达水平分别为 0.65±0.03、0.27±0.01、0.34±0.02 和0.18±0.01.各给药组与对照组比较,联合组与单药组比较,以上指标在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 TAS-102和奥沙利铂协同增强抑制SNU-449细胞的增殖、迁移和侵袭以及促凋亡作用,其机制可能与促进Bax和E-cadherin蛋白以及抑制Bel-2和Vimentin蛋白表达有关.

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一种由曲氟尿苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)组成的口服化疗药物.体外和异种移植模型均证实TAS-102对5-氟尿嘧啶耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性.基于Ⅲ期临床试验中TAS-102为患者带来生存获益,目前已被批准用于转移性结直肠癌和胃癌患者的三线治疗.近年来,有研究初步表明TAS-102在各种消化道肿瘤中均有一定疗效.本文总结了TAS-102在消化道肿瘤中的临床应用,并对TAS-102联合其他抗肿瘤药物的合理性及临床获益进行综述.

目的 系统分析曲氟尿苷替匹嘧啶(trifluridine-tipiracil/TAS-102,T)联合贝伐珠单抗(bevacizumab,B)相较于TAS-102单药在既往标准治疗失败或不耐受的难治性转移性结直肠癌(metastastic colorectal cancer,mCRC)应用中的有效性和安全性.方法 在PubMed、Embase和Cochrane Library中进行文献检索,检索时限为自建库至2020年7月,并对纳入的文献进行meta分析,并采用相对危险度(relative risk,RR)及风险比(hazard ratio,HR)作为合并效应量.结果 共纳入4篇文献,包括1项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和3项回顾性研究,共338例患者(T+B组:163例,T组:175例).T+B组疾病控制率(RR=1.71,95％CI:1.11～2.61,P=0.01)、无进展生存期(HR=0.59,95％CI:0.44～0.78,P=0.0002)、总生存期(HR=0.58,95％CI:0.43～0.79,P=0.0006)均高于T组.在任何级别的不良事件中,T+B组中性粒细胞减少症、血小板减少症、高血压、蛋白尿的发生率均高于T组(P<0.05);而两组之间的贫血、恶心、腹泻、呕吐、粒细胞减少性发热、疲乏等症状的差异均无统计学意义(P>0.05);T+B组中3级以上的中性粒细胞减少症与贫血的发生率高于T组(P<0.05).结论 对于难治性mCRC患者,TAS-102联合贝伐珠单抗治疗后的疾病控制率、无进展生存期及总生存期均优于TAS-102单药治疗,但中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血(≥3级)、高血压、蛋白尿发生率较高.

转移性结直肠癌（mCRC）预后较差，其三线治疗仍是一大难题。为进一步延长mCRC患者的生存时间，新型口服药瑞戈非尼、曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）及呋喹替尼已陆续获得批准成为mCRC的标准三线治疗，另有一些有前景的药物也进入了临床研究。本文将综述难治性结直肠癌患者的三线治疗用药选择以及该领域新兴的治疗方案，并探讨用药顺序对患者生存获益的影响。