目的:观察松果菊苷(ECH)对盲肠结扎穿刺(CLP)所致脓毒症大鼠肝损伤及糖代谢紊乱的治疗作用，并探讨其可能机制。方法:48只雄性SD大鼠随机分为4组，分别为假手术组(Sham)、模型组(CLP)、治疗组(CLP+ECH)及抑制剂组(CLP+ECH+EX527)。假手术组，仅接受剖腹手术；模型组，进行盲肠结扎和穿刺；治疗组，CLP建模后每天灌胃松果菊苷(30 mg/kg)，持续7 d；抑制剂组，CLP前1 h注射SIRT1抑制剂EX527(5 mg/kg)，后同治疗组。检测各组大鼠空腹血糖、胰岛素及血清生化指标水平；ELISA法检测血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平；DCFH-DA染色观察各组大鼠肝脏组织中活性氧(ROS)生成情况；HE染色观察各组大鼠肝组织病理改变；Western blot检测各组大鼠肝组织中沉默信息调节因子1(SIRT1)、葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(PEPCK)、磷酸化信号转导和转录激活因子3(p-STAT3)和磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)表达。结果:与假手术组比较，模型组大鼠血糖浓度、血清胰岛素、ALT、AST、ROS、IL-1β、IL-6、TNF-α水平上升，而肝糖原、生存率下降(均 P<0.05)。经松果菊苷治疗后，CLP大鼠血糖浓度、血清胰岛素、ALT、AST、ROS、IL-1β、IL-6、TNF-α水平下降，肝糖原、生存率上升(均 P<0.05)；SIRT1抑制剂干预后，抑制剂组的血清胰岛素、ALT、AST、IL-6、ROS水平升高( P<0.05)。HE染色发现，模型组大鼠肝脏组织存在炎症细胞的浸润及肝细胞坏死，而松果菊苷可减轻局灶性和块状坏死；Western blot检测发现：与假手术组比较，模型组大鼠肝组织中SIRT1、p-STAT3和p-AKT蛋白表达水平下降，而G6Pase、PEPCK蛋白表达水平升高( P<0.05)，而松果菊苷治疗后SIRT1、p-STAT3和p-AKT蛋白表达水平升高，G6Pase、PEPCK蛋白表达水平下降( P<0.05)。SIRT1抑制剂干预后，抑制剂组SIRT1、p-STAT3、p-AKT蛋白表达降低，G6Pase、PEPCK蛋白表达升高( P<0.05)。 结论:松果菊苷是脓毒症相关肝损伤及糖代谢紊乱的潜在治疗剂，其机制可能通过SIRT1介导激活肝脏中STAT3、AKT而起作用。

目的 探讨高剂量盐酸戊乙奎醚(PHC)对小鼠学习记忆能力的影响及其作用机制.方法 将60只C57BL/6J小鼠随机分为对照组(腹腔注射等量的0.9％NaCl)、低剂量实验组(腹腔注射0.12 mg·kg-1 PHC)、高剂量实验组(腹腔注射 5.00 mg·kg-1 PHC)、SRT1720 组[腹腔注射 5.00 mg·kg-1 PHC 和5 mg·kg-1沉默信息调节因子1(SIRT1)激活药SRT1720],每组15只.给药6 h后,用Morris水迷宫实验和Y迷宫实验检测小鼠学习记忆能力,用蛋白质印迹法检测小鼠海马组织中SIRT1和信号转导及转录激活因子3(STAT3)蛋白的表达水平,用试剂盒检测小鼠海马组织胆碱乙酰转移酶(ChAT)水平,用免疫荧光检测海马组织胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性表达情况.结果 对照组、低剂量实验组、高剂量实验组和SRT1720组小鼠给药6 h后穿越平台次数分别为(6.07±0.44)、(6.00±0.37)、(3.00±0.97)和(4.47±1.31)次,逃避潜伏期分别为(14.02±1.79)、(14.16±1.67)、(51.55±4.07)和(32.84±2.40)s,Y 迷宫交替率分别为(60.90±5.18)％、(59.38±5.99)％、(39.80±4.45)％和(46.65±5.02)％,SIRT1 蛋白相对表达水平分别为 1.05±0.09、1.08±0.12、0.52±0.07和0.77±0.11,STAT3蛋白相对表达水平分别为0.37±0.03、0.38±0.06、0.68±0.06 和 0.53±0.08,ChAT 水平分别为(306.08±20.11)、(296.33±36.11)、(209.99±18.91)和(250.42±25.22)pg·mL-1,GFAP 平均光密度值分别为 0.05±0.00、0.05±0.00、0.08±0.01 和 0.06±0.01.高剂量实验组的上述指标与对照组比较,高剂量实验组的上述指标与低剂量实验组比较,SRT1720组的上述指标与高剂量实验组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 高剂量的PHC可能通过抑制SIRT1/STAT3通路导致小鼠学习记忆能力下降.

目的 总结中医药治疗多发性骨髓瘤骨病(MMBD)及其作用机制的研究进展.方法 采用计算机检索数据库中有关中医药治疗MMBD的文献,分别从现代药理学研究和临床研究进行综述.结果 现代药理学研究表明,中药单体可通过某些靶点及通路抑制破骨细胞功能,促进成骨细胞分化或抑制多发性骨髓瘤细胞增殖并诱导凋亡获得治疗MMBD的作用,包括调控护骨因子/核因子-κB受体激活蛋白配体/核因子-κB受体激活蛋白(OPG/RANKL/RANK)信号通路,调控沉默信息调节因子 1/Runt相关转录因子 2(SIRT1/RUNX2)信号通路,调控Wnt/β-联蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路,调控白细胞介素 6/Janus激酶 2/信号转导与转录激活因子 3(IL-6/JAK2/STAT3)信号通路,调控AKT激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AKT/mTOR)信号通路,调控磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT(PI3K/AKT)信号通路,靶向泛素样含植物同源结构域和环指域 1(UHRF1),抑制髓样细胞白血病-1(Mcl-1)蛋白转录,抑制髓细胞组织增生蛋白/端粒酶逆转录酶(MYC/TERT)信号通路.临床实践表明,中药复方可能通过改善骨代谢等作用机制治疗MMBD,包括身痛逐瘀汤合涤痰汤、毒结清口服液、补肾活血汤、益肾活血饮联合亚砷酸.结论 中医药治疗MMBD前景较好.但多数研究局限于细胞实验阶段,临床转化证据不够充分,信号通路及靶点的研究有待深入;中药复方的临床研究均为单中心研究,样本量小,作用机制研究不足.

目的 探讨白藜芦醇拮抗抑郁症伴发的认知功能障碍及其可能的机制.方法 32只C57BL/6J小鼠随机分为四组(n=8):对照组(Control)、模型组(Model)、白藜芦醇给药组(Model+RSV)、烟酰胺+白藜芦醇给药组(Model+ NA+ RSV).除对照组外,其余3组小鼠腹腔注射皮质酮[(20mg/(kg·d)]21 d诱导抑郁动物模型,从第22天开始分别给予生理盐水、白藜芦醇[(400 mg/(kg·d)]或烟酰胺[(100 mg/(kg·d)]及白藜芦醇[(400 mg/(kg·d)]21 d,通过糖水偏爱实验、新物体识别实验、新位置识别实验及水迷宫实验评价白藜芦醇对抑郁症伴发的认知功能障碍的影响,Western blot检测小鼠海马组织沉默信息调节因子1(silence information regulation factor 1,SIRT1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 α,PGC-1α)、小清蛋白(parvalbumin,PV)表达,RT-PCR检测小鼠海马SIRT1、PGC-1α及PV的转录水平.结果 糖水偏爱实验结果表明皮质酮注射诱导抑郁模型建立成功[F(1,30)=6,P=0.038].与抑郁模型组相比,白藜芦醇显著增加了新位置识别实验中小鼠识别新位置的次数比[(-0.20±0.37);(0.16±0.29)]、时间比[(0.10±0.45);(0.62±0.29)],降低了距离比[(0.09±0.36);(0.55±0.27)];白藜芦醇降低了水迷宫实验中小鼠找到平台的时间[(41±9)s;(26±8)s]、距离[(295±70) cm,(224±43) cm],该表观有效性伴随着小鼠海马组织SIRT1[F(3,29)=15.60,P＜0.01],PGC-1α[F(3,29)=7.51,P=0.0006]及PV[F(3,29)=17.87,P=0.0004]蛋白表达的增加.而预先给予烟酰胺再给予白藜芦醇,将无法纠正抑郁症伴发的认知功能损伤及SIRT1、PGC-1α、PV表达转录及翻译水平的下调.结论 白藜芦醇能够改善抑郁模型小鼠认知功能的损伤,这可能是通过活化SIRT1/ PGC-1α信号通路进而增加PV的转录和表达而实现的.

目的 探讨1,25(OH)2 VD3对Zucker糖尿病肥胖(Zucker diabetic fatty,ZDF)大鼠肝线粒体损伤的保护作用及相关机制.方法 雄性5～6周龄Zucker瘦型(Zucker lean,ZL)大鼠(对照鼠)及ZDF大鼠(模型鼠)按照体重随机分为3组,即对照组(ZL)、模型组(ZDF)及维生素D(vitamin D,VD)干预组(ZDF+VD).各组大鼠喂养至12周龄后,检测肝损伤、线粒体损伤相关指标及潜在信号通路蛋白的变化.结果 与ZL组相比,ZDF组大鼠肝出现严重的脂质沉积,氧化损伤[活性氧簇(ROS)生成增加、丙二醛(MDA)水平明显升高,而谷胱甘肽(GSH)水平明显降低],线粒体肿胀、变性、膜电位显著下降,线粒体生物合成关键蛋白过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)、核呼吸因子-1(nuclear respiratory factor 1,NRF1)和线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)及上游调控蛋白沉默信息调节因子2相关酶1(sirtuin 1,SIRT1)表达均明显下降,1,25(OH)2 VD3干预减轻了ZDF大鼠肝氧化损伤、线粒体损伤,上调了SIRT1、PGC-1α、NRF1和TFAM的水平,增强了线粒体生物合成.结论 1,25(OH)2 VD3可能通过SITR1/PGC-1α介导的线粒体保护机制减轻ZDF大鼠肝损伤.

缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤是临床医生在肾移植围术期面临的重大挑战,部分肾切除术通常也需要暂时的肾动脉夹闭以限制术中出血.右美托咪定为近年临床麻醉常用的α2肾上腺素能激动剂,具有镇静、镇痛和抗交感神经作用等特性.目前发现右美托咪定在肾缺血再灌注过程中可通过激活沉默信息调节因子2相关酶3和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B相关通路、抑制聚ADP核糖聚合酶和核苷酸结合寡聚化结构域样蛋白3炎性体的过度活化、抑制酪氨酸激酶Janus家族2蛋白/信号传导及转录激活因子和高迁移率族蛋白1/Toll样受体4通路等进行抗炎、抗氧化以减轻线粒体损伤,提供肾保护作用.

目的:评估百里醌对脓毒症大鼠的治疗潜力,探讨其潜在的分子机制.方法:盲肠结扎穿刺(cecum ligation and puncture,CLP)诱导大鼠脓毒症模型,CLP术后每12h经腹腔注射百里醌(20 mg/kg),持续3d,同时腹腔注射或不注射沉默信息调节因子1 (sirtuin1,SIRT1)抑制剂EX527(5 mg/kg).检测大鼠空腹血糖和空腹胰岛素水平;利用赖氏分析法测定大鼠血清中天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)及丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)含量;利用免疫组化测定大鼠肝组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量;Western blot测定p-Akt、t-Akt、SIRT1、p-信号转导因子和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、PEPCK、G6Pase和t-STAT3的含量;DCFH-DA荧光探针法测定肝脏组织内活性氧(reactive oxygen species,ROS)表达;免疫沉淀反应分析乙酰化STAT3在肝组织中的表达.结果:脓毒症大鼠肝脏SIRT1/STAT3通路明显受到抑制,AST、ALT、IL-6和TNF-α表达上调,血糖和胰岛素水平升高;百里醌可促进肝脏SIRT1表达和STAT3磷酸化,减轻脓毒症导致的肝功能障碍和糖代谢紊乱;EX527显著降低百里醌对脓毒症引起的肝损伤、糖代谢紊乱和STAT3失活的保护作用.结论:百里醌可作为一种潜在治疗脓毒症导致肝功能损害和糖代谢紊乱的药物,其作用机制可能通过激活肝脏SIRT1/STAT3通路来实现.

目的 探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)和信号转导与转录激活因子3(STAT3)在眼睑基底细胞癌组织中的表达情况及其与临床病理分类的关系.方法 选取二四二医院2014年2月至2017年8月经病理证实为眼睑基底细胞癌且经手术切除保留的癌组织蜡块93例作为观察组,皮肤基底细胞乳头状瘤组织60例作为对照组.采用免疫组化法检测各组织中SIRT1、STAT3蛋白阳性表达率;Spearman法分析SIRT1和STAT3蛋白表达相关性;χ2检验分析SIRT1和STAT3蛋白表达与眼睑基底细胞癌临床病理指标的联系.结果 眼睑基底细胞癌组织中SIRT1和STAT3阳性表达率分别为79.57％(74/93)和76.34％(71/93),均显著高于皮肤基底细胞乳头状瘤组织(P<0.05);Spearman法分析眼睑基底细胞癌组织中SIRT1和STAT3蛋白表达具有正相关性(r=0.72,P<0.05);SIRT1、STAT3蛋白在眼睑基底细胞癌组织中的表达与病人年龄、增殖细胞核抗原(PCNA)增殖指数、肿瘤长径和肿瘤病理分型有关(P<0.05).结论 SIRT1和STAT3在眼睑基底细胞癌病人癌组织中均高表达,且呈正相关,与病人年龄、PCNA增殖指数、肿瘤长径和病理分型分类有关,可能是鉴别眼睑基底细胞癌恶性程度的潜在生物标志物.