目的 建立针对2种注射用多西他赛胶束的无菌检查方法.方法 参照2015年版《中国药典》(四部)通则1105无菌检查法,取注射用多西他赛胶束15瓶,用500 mL 0.9%氯化钠溶液溶解,作为供试液,平均分配至3个滤筒过滤.同法制备6个滤筒.每个滤筒用pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液冲洗3次,每次100 mL,然后加入相应培养基,并分别接种<100 CFU/mL的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、生孢梭菌和黑曲霉,于适宜温度下观察培养.以等量无菌氯化钠溶液替代注射用多西他赛胶束供试液后采用相同的后续操作,作为对照组.采用薄膜过滤法,用pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液冲洗滤膜,每个滤筒冲洗3次,每次100 mL,检测各菌株生长情况.结果 6种验证菌株均在48 h内生长良好,样品的抑菌活性被完全消除.结论 注射用多西他赛胶束可用上述方法进行无菌检查.

目的 对近几年聚乙二醇、多糖类、普朗尼克、聚(2-乙基-2-噁唑啉)多功能聚合物胶束在肿瘤治疗中的研究,市售注射液与聚合物治疗效果的差异,靶向聚合物胶束以及聚合物胶束冻干技术进行归纳总结.方法 以近年来的45篇国内外文献为依据,对多西他赛聚合物胶束纳米给药系统在肿瘤治疗中的研究进展进行了详细的综述.结果 市售注射液应用广泛但不良反应限制了其应用.新型聚合物胶束在未来几年有可能弥补现有多西他赛药物的不足而广泛应用于临床.不同多西他赛胶束在缓释效果、抗肿瘤药效等方面各有利弊.肽类和小分子类主动靶向胶束发展成熟而其他有待开发.结论 现有的多西他赛聚合物胶束已取得一些进步,但是还不能满足患者的需要,仍需开发抗肿瘤治疗效果更好的多西他赛聚合物胶束类药物.

目的 考察包载多西他赛的聚合物胶束抑制小鼠乳腺癌转移效果.方法 采用薄膜分散法制备两种包载多西他赛(docetaxel, DTX)的聚合物胶束:普通胶束( DSPE-mPEG2000 -Micelles,DM)和含聚乙二醇维生素 E 琥珀酸酯( D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS1000 )的聚合物胶束(TPGS1000/DSPE-mPEG2000 -Micelles,TDM).评价胶束包封率、载药量、粒径和zeta电位.采用尾静脉注射4T1/Luc细胞建立小鼠肺转移模型,评价胶束治疗后的肺部肿瘤生物发光强度和结节数量.结果 所制备的载多西他赛聚合物胶束包封率＞85% ,载药量约为3% ,粒径约为20 nm,zeta电位约为 -4 mV,且TDM包封率和载药量更高,粒径更小.两种聚合物胶束均可降低乳腺癌肺转移模型小鼠肺部肿瘤生物发光强度、减少肺部结节数量,且TDM作用更强.结论 含TPGS1000的包载多西他赛的聚合物胶束TDM具有较好的抑制小鼠乳腺癌转移的作用.

本研究旨在合成聚乙二醇单甲醚(mPEG)链接二硬脂酸酯的双尾型表面活性剂,评估其作为载药胶束材料的潜力.选用相对分子质量为1 000、2 000和5 000的mPEG,以(R)-3-氨基-1,2-丙二醇为连接臂,合成了 3种mPEG-氧羰基-3-氨基-1,2-丙二醇二硬脂酸酯(mPEG-DS).测得各mPEG-DS的临界胶束浓度均低于10 μg/ml;20 mg/ml时的溶血率均小于5％;对多西他赛的增溶效果均优于同浓度的Tween-80,且随mPEG相对分子质量减小,聚合物对多西他赛的增溶效果增强.以mPEG]000-DS和mPEG200-DS为材料制得的多西他赛胶束的粒径为(22.17±1.83)和(62.24±2.73)nm,几乎不带电荷,包封率均大于95％.以SD大鼠为动物模型进行药动学试验,结果显示mPEG2000-DS载药胶束静注后的药动学行为与市售多西他赛注射液(泰索帝)相似,而mPEG1000-DS载药胶束则呈现明显的长循环特征,表明mPEG-DS具有成为载药胶束材料的良好潜力.

目的 建立注射用多西他赛聚合物胶束中细菌内毒素的定量检测方法.方法 采用电镜观察和激光粒度仪检测粒径,筛选破坏胶束的适宜条件(分别以pH9,10,11的氢氧化钠溶液破坏);在样品中加入内毒素,再以pH10的氢氧化钠溶液破坏并稀释,检测内毒素浓度,并计算加标回收率;确定胶束破坏后的内毒素检测方法,并验证方法的准确性和精密度.结果 pH10的氢氧化钠溶液可破坏胶束;胶束破坏后加入内毒素并稀释至0.5 mg/mL(内毒素为0.5 EU/mL)时内毒素的加标回收率较高(91.81％),且方法的准确性和精密度均较好,当加入内毒素浓度为1.00,0.10,0.01 EU/mL时,平均回收率在96％～108％之间,变异系数<5％,均满足检测要求;3批样品中均未检出内毒素(<0.02 EU/mg).结论 建立的细菌内毒素定量检测方法可用于注射用多西他赛聚合物胶束细菌内毒素的定量检测.

紫杉类抗肿瘤药物因其显著的生物学活性、独特的作用机制,在恶性肿瘤治疗中应用广泛.目前上市的紫杉类抗肿瘤药物包括紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、注射用紫杉醇聚合物胶束和多西他赛注射液.由于结构的优化、剂型的推陈出新所带来的药动学、药效学和毒理学上的差异,不同紫杉类抗肿瘤药物的药学服务内容在诸多方面相去甚远.为规范合理使用紫杉类抗肿瘤药物,国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会、中国药师协会肿瘤专科药师分会在国家癌症中心的指导下,联合全国多学科专家,基于循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践,采用德尔菲法和专家会议法制定了《紫杉类抗肿瘤药物药学服务中国专家共识》.共识拓展并延伸了紫杉类抗肿瘤药物药学服务的内涵,构建了全程化药学服务体系,为药师进行相关药学服务提供了科学依据.

静脉注射剂是直接进入人体的药物,需要高标准的生产与质量管理.国产仿制品的生产工艺及质量,同欧美原研产品比较可能还存在着一定的区别.本研究从一个广泛使用的肿瘤治疗注射药物多西他赛原研及其仿制品的微胶束特性比较的研究解析出发.建议在具有微胶束体系的肿瘤治疗注射剂药学等效性研究中进一步开展微胶束直径及有抗肿瘤活性游离药物比例系数的一致性比较.由于这些特性差异可能会对药物的药效和安全性产生差异,建议开展更多的临床研究和上市后监测.