报告1例男性、66岁的小肠胃肠间质瘤（GIST）伴肝、肺和骨转移患者的治疗经过。在先后经过口服伊马替尼400 mg/d、舒尼替尼37.5 mg/d、瑞戈非尼80 mg/d和120 mg/d以及放疗后，疾病仍在复发进展，并由单一的基因突变出现了复杂的基因复合突变。即选择瑞派替尼150 mg/d口服，7周后评效达部分缓解，表现为肺转移瘤较前明显退缩，其余病灶稳定或有不同程度缩小，治疗过程顺利，无药物相关性不良反应发生。

目的:探讨瑞派替尼加量治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的临床效果。方法:采用回顾性描述性研究方法。收集2020年1月至2022年10月中山大学附属第一医院等全国12家医学中心收治的14例晚期GIST患者的临床病理资料；男9例，女5例；年龄为63（40~73）岁。患者均行瑞派替尼加量治疗。观察指标：（1）患者临床特征情况。（2）瑞派替尼治疗效果。偏态分布的计量资料以 M（范围）表示。计数资料以绝对数表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存时间。 结果:（1）患者临床特征情况。14例患者中，肿瘤原发部位在小肠、胃、其他分别为8、4、2例，肿瘤转移部位在肝脏、腹膜、骨、肺分别为13、9、4、2例（每例患者可发生>1种转移），转移肿瘤数目1~5个、6~10个、>10个分别为2、8、4例，有手术史或转移灶局部消融治疗11例，既往治疗线数≤2线、≥3线分别为3、11例，既往治疗药物采用伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼分别为14、13、9、2例（每例患者治疗药物可>1种）。14例患者均进行基因检测，KIT外显子11合并外显子13基因突变5例，KIT外显子11合并外显子17基因突变4例，KIT外显子11合并外显子13和17基因突变2例，KIT外显子9合并外显子17基因突变、KIT外显子11突变和野生型各1例；其中继发基因突变12例。（2）瑞派替尼治疗效果。14例患者均获得随访，随访时间为17.3（4.4~30.0）个月。①瑞派替尼标准四线治疗：14例患者均行瑞派替尼标准四线治疗，治疗持续时间为6.0（2.0~17.0）个月，完全缓解、部分缓解、疾病稳定分别为1、2、11例，客观缓解占比为3/14，疾病控制占比为14/14；中位无进展生存时间为6.0个月。14例患者中，11例发生1~2级不良事件，均未发生3~4级不良事件。②瑞派替尼加量治疗：14例患者行瑞派替尼标准四线治疗后均发生疾病进展，均行瑞派替尼加量治疗，其中12例行150 mg 2次/d治疗，2例行200 mg 1次/d治疗。治疗持续时间为5.2（1.5~12.0）个月。12例患者可进行疗效评估，部分缓解、疾病稳定、疾病进展分别为1、10、1例，客观缓解占比为1/12，疾病控制占比为11/12；中位无进展生存时间为11.0个月，中位总生存时间为23.0个月。12例患者中，10例发生1~2级不良事件，1例发生3级不良事件为贫血。③瑞派替尼联合治疗：14例患者行瑞派替尼加量治疗后，7例发生疾病进展，其中3例行瑞派替尼联合其他药物治疗，分别为瑞派替尼100 mg 1次/d联合伊马替尼200 mg 1次/d、瑞派替尼标准四线治疗联合舒尼替尼25 mg 1次/d、瑞派替尼标准四线治疗联合阿帕替尼250 mg 1次/d，无进展生存时间分别为7个月、5个月、尚未评估。结论:瑞派替尼加量治疗可为晚期GIST患者带来生存获益，安全性良好。

目的 探讨瑞派替尼加量治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)的临床效果.方法 采用回顾性描述性研究方法.收集2020年1月至2022年10月中山大学附属第一医院等全国12家医学中心收治的14例晚期GIST患者的临床病理资料;男9例,女5例;年龄为63(40～73)岁.患者均行瑞派替尼加量治疗.观察指标:(1)患者临床特征情况.(2)瑞派替尼治疗效果.偏态分布的计量资料以M(范围)表示.计数资料以绝对数表示.采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存时间.结果 (1)患者临床特征情况.14例患者中,肿瘤原发部位在小肠、胃、其他分别为8、4、2例,肿瘤转移部位在肝脏、腹膜、骨、肺分别为13、9、4、2例(每例患者可发生＞1种转移),转移肿瘤数目1～5个、6～10个、＞10个分别为2、8、4例,有手术史或转移灶局部消融治疗11例,既往治疗线数≤2线、≥3线分别为3、11例,既往治疗药物采用伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼分别为14、13、9、2例(每例患者治疗药物可＞1种).14例患者均进行基因检测,KIT外显子11合并外显子13基因突变5例,KIT外显子11合并外显子17基因突变4例,KIT外显子11合并外显子13和17基因突变2例,KIT外显子9合并外显子17基因突变、KIT外显子11突变和野生型各1例;其中继发基因突变12例.(2)瑞派替尼治疗效果.14例患者均获得随访,随访时间为17.3(4.4～30.0)个月.①瑞派替尼标准四线治疗:14例患者均行瑞派替尼标准四线治疗,治疗持续时间为6.0(2.0～17.0)个月,完全缓解、部分缓解、疾病稳定分别为1、2、11例,客观缓解占比为3/14,疾病控制占比为14/14;中位无进展生存时间为6.0个月.14例患者中,11例发生1～2级不良事件,均未发生3～4级不良事件.②瑞派替尼加量治疗:14例患者行瑞派替尼标准四线治疗后均发生疾病进展,均行瑞派替尼加量治疗,其中12例行150 mg 2次/d治疗,2例行200 mg 1次/d治疗.治疗持续时间为5.2(1.5～12.0)个月.12例患者可进行疗效评估,部分缓解、疾病稳定、疾病进展分别为1、10、1例,客观缓解占比为1/12,疾病控制占比为11/12;中位无进展生存时间为11.0个月,中位总生存时间为23.0个月.12例患者中,10例发生1～2级不良事件,1例发生3级不良事件为贫血.③瑞派替尼联合治疗:14例患者行瑞派替尼加量治疗后,7例发生疾病进展,其中3例行瑞派替尼联合其他药物治疗,分别为瑞派替尼100 mg 1次/d联合伊马替尼200 mg 1次/d、瑞派替尼标准四线治疗联合舒尼替尼25 mg 1次/d、瑞派替尼标准四线治疗联合阿帕替尼250 mg 1次/d,无进展生存时间分别为7个月、5个月、尚未评估.结论 瑞派替尼加量治疗可为晚期GIST患者带来生存获益,安全性良好.

胃肠间质瘤（GISTs）是最常见的间叶来源的恶性肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞。GISTs的三种主要分子亚型为KIT突变型、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）?突变型及野生型。大多数GISTs存在KIT或PDGFRA的功能获得性突变。特定的GIST突变限制了明确定义的分子亚型，这些亚型必须在诊断时明确进而指导临床管理和治疗决策。手术是治疗局部GIST的有效方法。目前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼已用于转移性GIST的标准一线治疗，虽然其临床获益率为80%，但多数患者接受治疗2~3年后出现疾病进展。二线和三线药物选择分别包括舒尼替尼和瑞戈非尼。近年美国联邦和药物管理局批准了两种新的TKI用于治疗重度预处理的晚期/不可切除的GIST，包括阿伐替尼（PDGFRA外显子18突变的选择性抑制剂，如D842V突变）和瑞派替尼（c-Kit和PDGFRA的广谱激酶抑制剂）。靶向药物和外科手术的联合应用可改善GISTs患者的预后。

目的 探讨应用瑞派替尼治疗复发转移或不可切除的胃肠间质瘤(GIST)的临床疗效与安全性.方法 回顾性收集 2021 年 4 月至 2023 年 1 月间湖北省三家医疗中心应用瑞派替尼治疗的晚期GIST患者的临床资料及诊疗情况,包括治疗线数、疗效、停药情况及不良反应发生率等.结果 共纳入 29 例晚期GIST患者,服用瑞派替尼时的中位年龄 60(28～85)岁.瑞派替尼作为四线治疗 15 例,三线治疗 11 例,二线治疗 3 例.29 例GIST首次评估中,获部分缓解(PR)5 例,病情稳定(SD)16 例,疾病进展(PD)8 例,客观有效率(ORR)为17.2%,疾病控制率(DCR)为72.4%.共25 例患者发生不良反应,其中 1～2 级不良反应 23 例,3 级不良反应 2 例.患者中位随访时间为 7.9(1.1～23.3)个月,14 例患者死亡.全组患者 1 年总生存率(OS)为 56.4%,1 年肿瘤相关生存率(CSS)为 62.1%.11 例患者停药,1 例因消化道出血停药,10 例因经济原因停药,其中 4 例出现疾病进展后医师建议加量服用瑞派替尼,患者选择停药.相较于停药患者,持续用药组患者 1 年OS率(69.6%vs.36.4%,P＜0.01)、1 年CSS率(80.4%vs.36.4%,P＜0.01)均显著延长.结论 瑞派替尼可以有效控制一线或多线治疗失败的晚期GIST疾病进展,且不良反应轻微、患者耐受性好.相较于停药患者,持续用药组患者具有更显著的生存获益.

胃肠间质瘤是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤,具有复杂的肿瘤异质性,酪氨酸激酶抑制剂是胃肠间质瘤全身治疗的基础药物,显著延长了晚期胃肠间质瘤患者的生存期,但由于肿瘤基因突变位点的继发性改变,使得传统酪氨酸激酶抑制剂在晚期胃肠间质瘤的治疗存在一定局限性.瑞派替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂,可以广谱抑制KIT和血小板源性生长因子受体α的突变,从而发挥抑制肿瘤增殖的作用,为晚期胃肠间质瘤患者提供了更多的治疗机会.全文根据瑞派替尼Ⅰ期、Ⅲ期临床试验进展以及最新指南研究,就瑞派替尼的作用机制、疗效和临床应用进行综述.

胃肠间质瘤是一种较为罕见的消化系统肿瘤,具有较大的肿瘤异质性.传统酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物由于作用靶点相对单一,在胃肠间质瘤治疗中存在一定局限.瑞派替尼作为一种新型的TKI,可有效抑制原癌基因KIT和血小板源生长因子受体α(PDGFRα)广谱突变导致的激酶活化从而发挥抗肿瘤作用.本文从临床前及临床研究两方面,深入阐述瑞派替尼的双重作用机制及疗效,为其临床应用提供参考.

酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼的应用显著延长了晚期胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)患者的生存,但因为肿瘤基因突变位点的不同,现有靶向药物敏感性各有差异.并且随着治疗后继发耐药性突变位点的出现,传统的靶向药物已经难以为继.瑞派替尼和阿泊替尼的出现进一步改善了晚期GIST患者预后,使得晚期患者能有更多的治疗选择并改写了临床指南.与此同时,随着新药研发水平提高,国内外涌现了一系列临床机构与生物制药公司推进的新药临床试验,如HQP1351、Binimetinib、DS-6157a以及免疫治疗联合靶向药物等用于晚期GIST患者的治疗.鉴于此,本文聚焦晚期GIST领域相关新药I期临床试验进展,相信随着GIST致病机制研究的不断完善和深入,在未来会有更多靶向驱动基因的药物能够为晚期GIST患者治疗带来新的改变.

近年来,随着新研究证据的出现,胃肠间质瘤(GISTs)领域的国内外指南随之作出更新,从GISTs诊断、生物学行为、手术治疗到靶向药物治疗,几乎涵盖了GISTs管理的每个环节.尤其自2020年以来,美国国立综合癌症网络(NCCN)首次将GISTs相关内容从《软组织肉瘤临床实践指南》中独立出来形成2021 V.1版本,中国临床肿瘤学会(CSCO)也将往年的《中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识》升级为《胃肠间质瘤诊疗指南》2020版和2021版,由此开启了循证医学证据指导下更加规范、精准的GISTs诊疗新模式.新型靶向药物阿伐替尼和瑞派替尼的上市,有望摆脱转移性GISTs的耐药治疗困境,充实后线治疗阵营,为外科干预提供更多机会,进而为晚期GISTs患者带来生存获益.