白质消融性白质脑病（VWM）是最常见的遗传性儿童白质脑病之一，其致病基因已被证实为EIF2B基因。本病以慢性进行性神经功能恶化伴小脑性共济失调为特征，痉挛性瘫痪通常不明显，智能减退也相对较轻。VWM的一个典型临床特点是应激（如发热、轻微创伤和急性惊吓）引起神经功能的严重恶化。头颅磁共振成像具有诊断价值，脑白质呈弥漫性“消融”模式。VWM起病可为胎儿期至成人的任何年龄，临床表型差异大，基因诊断是VWM诊断的“金标准”。文中报道1例病程长达17年的女性VWM患者，曾因低血清铜蓝蛋白被误诊为肝豆状核变性，经重新解读全外显子基因检测，最终确诊为VWM，值得临床医生警惕和思考。

目的 探讨先天型白质消融性白质脑病(VWM)的临床及基因特点.方法 回顾性分析1例先天型VWM患儿的临床资料及基因检测结果.结果 患儿,男,3月龄,因间断抽搐2个月就诊,出生体质量1 900g,生后有窒息史;发育落后,不能注视、追视,不能逗笑、抬头,下肢肌张力升高,双眼白内障.头颅CT及MRI可见大脑白质弥漫性异常,与脑脊液信号相同.基因检测结果显示,EIF2B5基因存在错义突变(c.1016G＞ A)和移码突变(c.1809 delC),为复合杂合突变,其父母均为杂合子.结论 VWM是遗传性白质脑病之一,先天型极为罕见,诊断需根据临床表现及EIF2B基因分析.移码突变位点c.1809delC国际上尚未见报道.

目的 探讨EIF2B3突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激(ERS)的不耐受,检测未折叠蛋白反应(UPR)通路的变化,为了解白质消融性白质脑病(VWM)的发病机制提供线索.方法 本研究利用转染EIF2B3野生型或突变型c.1037T＞C全长cDNA慢病毒载体的人类少突胶质细胞系,Thapsigargin对其进行ERS诱导后,通过细胞增殖-毒性检测试剂盒实验反映细胞增殖活力,检测凋亡相关分子Caspase-3剪切体的表达反映细胞凋亡水平,来验证野生与突变细胞对ERS的耐受性,并比较二者在基础状态及ERS诱导后不同时间点UPR激酶样内质网激酶(UPR-PERK)通路各分子指标的变化.结果 1.EIF2B3突变型少突胶质细胞对ERS不耐受,表现为ERS刺激后凋亡的增加和活力的显著下降.2.EIF2B3突变型少突胶质细胞存在UPR通路的过度激活.3.基础状态下UPR-PERK通路分子磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2(P-eIF2α)、激活转录因子4、CCAAT增强子结合蛋白(CHOP)和生长抑制DNA损伤基因34(GADD34)的水平不同程度高于野生组.4.ERS刺激24h后,凋亡相关的UPR分子(CHOP和GADD34)和抑制蛋白翻译的P-eIF2α在野生型细胞中表达下降,而在突变细胞中持续高表达.结论 EIF2B3突变的人少突胶质细胞对ERS不耐受,这种不耐受与突变细胞存在UPR-PERK通路的过度持续激活,引起凋亡性的细胞死亡相关.减轻突变细胞的内质网负荷或稳定UPR的过度激活有望对疾病进展起到干预作用.

目的 对临床确诊为白质消融性白质脑病(VWM)的33例患儿进行遗传学分析,探讨中国VWM患儿基因型特点并为中国VWM患儿提供基因诊断策略.方法 以2006年9月至2013年7月临床诊断为VWM的33例患儿为研究对象,对其EIF2B1-5基因外显子及外显子与内含子交界区进行基因测序及拷贝数异常检测;采用等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)方法验证患者中的常见突变EIF2B3c.1037T＞C(p.Ile346Thr)是否为创始者突变.结果 1.本组33例患儿基因突变阳性29例,阳性率与国外报道一致(88％比90％).2.共发现EIF2B1-5突变32种,其中23种为国外未报道的新突变,以错义突变为主.3.患者突变谱与国外报道不同:29例基因突变阳性患儿中EIF2B5突变占38％(11/29例),EIF2B3突变占31％(9/29例),EIF2B4突变占17％(5/29例),EIF2B2突变占10％(3/29例),EIF2B1突变占3％(1/29例),其中EIF2B3突变患者所占比率明显高于国外报道(4％).4.等位基因特异性PCR显示包含EIF2B3基因c.1037T＞C突变位点的单倍体上下游各2 200 bp范围内有相同的单核苷酸多态性(SNPs).结论 EIF2B3突变的患儿在中国VWM患儿中所占比例明显高于白种人群(31％比4％),提示中国患儿有自己独特的突变构成谱.EIF2B3的c.1037T＞C为中国患者的创始者突变.

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanish-ing white matter, VWM), 也被称为儿童共济失调合并中枢神经系统髓鞘化不良, 是一种慢性进行性白质功能障碍.患儿早期发育正常,以后逐渐出现进行性共济失调和痉挛双瘫,进行性脑萎缩,外伤或感染可诱发恶化趋势.现报道1 例如下.

目的 探讨白质消融性白质脑病的临床特点及早期诊断.方法 回顾分析1例白质消融性白质脑病患儿的临床资料,并复习相关文献.结果 患儿,女,1岁4个月,发热后出现运动、智力急剧倒退.在发病1周内逐渐出现吞咽困难、构音障碍、不能行走及进入昏迷.头颅磁共振成像示白质异常,且弥漫对称,最后出现和脑脊液相似的信号.基因检测发现患儿EIF2B5基因存在2个错义突变,分别位于外显子3和7的C.407 G>A(p.R136H)和C.944G>A(p.R315H)杂合变异,国内外均未报道,为新发现的基因变异.结合国外临床诊断标准及基因分析结果确诊为白质消融性白质脑病.因无有效的治疗手段,仅抗感染及对症治疗后患儿进入昏迷.结论 发现2个新的EIF2B5基因错义突变,基因分析有助明确诊断白质消融性白质脑病.

目的 探讨早发性卵巢功能不全(POI)的病因遗传学特征及临床表型.方法 回顾性分析一个三代近亲结婚的家系中姐妹2例POI的临床资料和基因检测结果,并复习相关文献.结果 2例POI患者基因诊断结果均为EIF2B2基因c.254T＞A纯合变异,其中1例临床合并白质消融性白质脑病(VWM);父母亲均为EIF2B2基因c.254T＞A杂合变异.结论 POI患者出现EIF2B2基因纯合变异,在临床合并VWM,极为罕见;EIF2B2可能为POI致病基因.

目的 总结儿童白质消融性白质脑病(VWM)的临床特点.方法 对2007年1月至2019年3月北京大学第一医院儿科基因确诊的54例VWM患儿进行回顾性队列研究.用纸质登记表和电子病历系统对纳入患儿的既往病例资料进行回顾性收集,并将患儿按起病年龄分<1岁、1~<2岁、2~<4岁、4~<8岁、8~<18岁组5组.对各组患儿的运动功能进展、发作性加重及癫痫发作、生存状况、头颅磁共振成像(MRI)特征和基因型特点等进行对比分析.采用非参数检验、χ2检验或Fisher精确检验进行组间比较;采用Kaplan?Meier生存曲线对患儿的生存状况进行分析.结果 54例VWM患儿中男34例、女20例,起病年龄为2岁8月龄(6月龄~9岁7月龄),其中<1岁组5例、1~<2岁组12例、2~<4岁组25例、4~<8岁组10例、8~18岁组2例.94%(51/54)的患儿以运动倒退为首发症状就诊.87%(47/54)的患儿在病程中出现发作性加重的现象.43%(23/54)的患儿在病程中出现癫痫发作.病程1~<3年,38%(9/24)存活患儿的运动功能为脑瘫粗大运动功能分级系统(GMFCS)Ⅳ~Ⅴ级.1~<2岁组,3例病程1~<3年的患儿中1例为GMFCSⅣ级;2~<4岁组,15例病程1~<3年患儿中6例为GMFCSⅣ~Ⅴ级;4~<8岁组4例病程1~<3年患儿中1例为GMFCSⅣ~Ⅴ级.对不同组别患儿头颅MRI病灶、液化及弥散受限范围进行对比分析,发现起病年龄越早,越容易出现皮层下白质(额叶P<0.01,颞叶及顶枕叶P均=0.002),内囊(前肢P<0.01,后肢P=0.001)以及脑干(中脑P=0.001,脑桥P<0.01)受累.此外,更容易出现内囊(前肢P=0.002,后肢P=0.005),脑干(中脑P=0.001,脑桥P=0.003)弥散受限以及皮层下白质液化(额叶及顶枕叶P<0.01,颞叶P=0.005).总体VWM患儿的1年生存率为81%,2年生存率为75%,15年生存率为45%.EIF2B5基因变异最常见,占43%(23/54),其次为EIF2B3基因(22%,12/54).结论 VWM患儿主要以运动倒退为首发症状就诊,发作性加重和癫痫发作在病程中较常见.起病年龄越早,病情进展越迅速,运动功能倒退越严重,存活时间越短,并且头颅MRI病灶、液化和弥散受限范围越广泛.在VWM患儿中最常见的为EIF2B5基因变异,其次为EIF2B3基因变异.

目的:总结并探讨儿童白质消融性白质脑病(VWM)的临床和MRI表现特点.方法:回顾性分析3例经基因突变分析确诊VWM患儿的临床情况和MRI表现特点,并复习相关文献.结果:3例发病前及病情加重前均有呼吸道感染史;运动、语言发育均较同龄人落后,以运动障碍较智力障碍重为特征;头颅MRI表现为双侧深部及皮质下脑白质弥漫性长T1、长T2信号,Flair为高信号或病灶中心部分可见多发小囊状低信号,DWI为高信号,病变可累及胼胝体、内囊、外囊、脑干及小脑;1例脊髓MRI表现为双侧脊髓对称长T1、长T2信号,累及全脊髓;半年后随访病变范围向周围渐进性扩展.结论:以运动障碍重于智力障碍为临床特点,以双侧脑白质弥漫性对称性长T1、长T2信号为MRI表现特点,基因突变分析可最终确诊VWM.