通过从化学基础、药代动力学、药物代谢、成分间相互作用、生物学机制等方面进行叙述,揭示了参附方配伍的科学内涵.基于用药剂量和分子作用途径发现了参附方的"量-毒-时-效"关系,药效作用主要通过能量代谢途径实现,毒性作用主要是钙超载.分析乌头碱毒效转换窗口,利用基于生理的药代动力学与反向剂量学预测药物组分在体内的毒性阈值,预测中药早期毒性剂量、药物代谢酶和转运体对药物体内过程影响以及药物相互作用等.参附配伍通过药代机制降低乌头碱的浓度,通过毒理机制对抗毒性靶点,起到"七情和合"中的相畏相杀作用.研究初步阐明了参附配伍减毒增效的科学内涵,发展和完善了"七情和合"配伍理论.

目的:整体评价雷公藤(LGT)配伍金钱草(JQC)后在荷瘤状态下的相杀减毒作用机制.方法:以配伍前后12个差异特征成分为化学成分谱,以丙氨酸氨基转移酶(ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(AST),肌酐(Cr)和尿素氮(BUN),肝丙二醛(MDA),肾MDA共6指标为减毒作用谱,以肝和肾的谷胱甘肽(GSH),谷胱甘肽-S-转移酶(GST),谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT),白细胞介素(IL)-10共12个生物指标作为生物信息谱,通过主成分分析(PCA)整体评价LGT-JQC在荷瘤S180和H22肿瘤状态下的相杀减毒作用及其机制,通过对“化学成分谱-减毒作用谱-生物信息谱”灰色关联分析(GCA)评价化学成分和生物指标对其相杀减毒作用的贡献大小.结果:与模型组比较,LGT单用后使S180和H22的减毒作用谱得分Z1值和Z3值均显著升高(P＜0.01);与LGT单用组比较,LGT-JQC在质量配比为4∶1,2∶1,1∶1,1∶2,1∶4配伍时均能显著降低LGT引起的过高水平的Z1值和Z3值(P ＜0.01);LGT-JQC在质量比为4∶1,1∶1,1∶2,1∶4配伍时的Z1值和Z3值均明显高于质量比在2∶1时相应的Z1值和Z3值(P＜0.01).LGT能使S180和H22荷瘤状态下生物信息谱得分Z2值和Z4值均显著降低,配伍JQC可使Z2值和Z4值显著升高.对二者在S180和H22肿瘤状态下相杀减毒作用贡献最大的化学成分分别为3#和10#特征成分,贡献最大的生物指标分别为肾GPx和肾GSH.结论:LGT和JQC在质量比为4∶1～1∶4配伍时,对LGT所致的荷瘤S180和H22肿瘤状态下的毒性均有减毒作用,二者相杀减毒的最佳配比均为2∶1,减毒作用体现了中医“有故无殒”思想,其减毒作用机制涉及肝、肾的抗氧化损伤及抗炎症反应,其中尤以肾GPx(S180)和肾GSH(H22)对减毒作用机制的贡献最大.

目的 考察生理状态下雷公藤配伍金钱草相杀减毒的生物机制.方法 通过对生理状态下小鼠的肝和肾组织抗氧化和部分炎症相关指标的比较分析,探讨二者相杀减毒的生物机制.结果 与正常组比较,雷公藤被灌胃给药14 d后,极显著降低了小鼠肝和肾的抗氧化物质谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、白介素(IL)-10的水平(P＜0.O1),并升高了肿瘤坏死因子(TNF)-α水平(P＜0.01);与雷公藤单用组比较,雷公藤-金钱草在质量配比为4∶1、2∶1、1:1、1∶2、1∶4的各配伍组均能显著升高肝和肾的GSH、GST、GPx、SOD、CAT和IL-10的水平(P＜0.05或P＜0.01),并显著降低TNF-α的水平(P＜0.01).结论 雷公藤配伍金钱草对生理状态下的相杀减毒机制,可能与增强靶器官的抗氧化防御并抑制炎症反应有关.

中药七情是中药配伍的主要形式.代谢组学主要研究代谢谱差异,通过分析代谢物以及代谢通路与生理病理变化的相对关系,阐释药物的作用机制,分析配伍用药的作用关系.通过归纳近年来运用代谢组学分析中药单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反7种配伍方式产生的增效、减毒、药性变化及作用机制,为客观地阐释中药七情配伍应用的合理性提供依据.

目的 在荷瘤病理状态下观测雷公藤配伍金钱草的相杀减毒机制.方法 通过对S180荷瘤小鼠血清肾功能指标以及肾组织氧化应激和炎症相关指标的比较分析,探讨雷公藤配伍金钱草的相杀减毒作用及其机制.结果 雷公藤给药后诱导了S180荷瘤小鼠的血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、肾丙二醛(MDA)的水平均显著升高,以各配比(4/1～1/4)配伍金钱草给药后,均显著逆转了以上3个指标的异常(P＜0.01);进一步机制分析显示,雷公藤诱导了荷瘤小鼠肾谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、白介素(IL)-10的水平的显著降低(P＜0.01)以及肿瘤坏死因子(TNF)-α水平的显著升高(P＜0.01),而以各配比与金钱草配伍给药后,均显著逆转了以上7个指标的异常(P＜0.01).结论 配伍金钱草对雷公藤所致的荷瘤小鼠的肾损伤具有减毒作用,其机制可能涉及增强荷瘤状态下肾的抗氧化防御并抑制炎症反应.

目的:基于成分配伍和睾丸毒性评价"金钱草杀雷公藤毒"的相杀减毒作用及机制.方法:基于成分配伍理念,以雷公藤的主要毒性成分雷公藤甲素(TP,0.4 mg/kg)以及金钱草的主要活性成分绿原酸(CA,20mg/kg)、芦丁(Rut,12 mg/kg)、槲皮素(Que,10 mg/kg)为研究对象,分析比较TP与CA、Rut、Que、CA-Rut、CA-Que、Rut-Que、CA-Rut-Que配伍前后对雄性小鼠睾丸毒性敏感指标血清睾酮和睾丸组织病理的影响,并采用蛋白免疫印迹法等检测p38 MAPK/ERK1/2/Nrf2/HO-1信号通路的关键分子.结果:TP灌胃14 d后显著降低小鼠睾丸系数和血清睾酮水平,使睾丸生精细胞大量坏死和核碎裂溶解,显著上调p38 MAPK并下调ERK1/2/Nrf2/HO-1通路,降低抗氧化物如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽转移酶(GST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的水平(P＜0.01),升高过氧化物丙二醛(MDA)的水平(P＜0.01).与TP单用比较,配伍CA-Rut、CA-Que、Rut-Que、CA-Rut-Que后不同程度上削弱了TP睾丸毒性,并不同程度逆转了p38 MAPK/ERK1/2/Nrf2/HO-1信号通路蛋白分子、抗氧化和过氧化物水平的异常(P＜0.01,P＜0.05).结论:金钱草主要活性成分CA、Rut、Que的互相组合对雷公藤主要毒性成分TP诱导的睾丸毒性具有不同程度的相杀减毒作用,其中三者组合后的减毒作用最强;"金钱草杀雷公藤毒"的相杀减毒机制可能与成分配伍后调控p38 MAPK/ERK1/2/Nrf2/HO-1信号通路从而增强睾丸的抗氧化防御、减轻细胞坏死和核碎裂溶解有关.