为了保障窄治疗指数(narrow therapeutic index,NTI)药品仿制药替代的安全有效性,完善与优化我国的仿制药替代政策,通过检索国外文献数据库以及政府网站,梳理域外国家保障NTI药品仿制药替代安全有效性的代表性举措,涉及药物研发注册、仿制药临床替代和上市后监测等环节,在对比分析的基础上总结我国可以借鉴参考的做法.研究发现我国在NTI药品仿制药替代方面存在NTI药品的生物等效性研究对象不明确、NTI药品的仿制药替代决策依据合理性有待提升和上市后监测系统不完善等问题和挑战.建议制定NTI药品清单、充分发挥医师和药师在仿制药替代中的作用、依据用药风险高低调整NTI药品仿制药替代和完善仿制药替代不良反应事件报告系统等建议.

窄治疗指数(narrow therapeutic index,NTI)药物的特性决定其仿制药人体生物等效性(bioequivalence,BE)研究必须要有更加科学的研究设计和判定标准.目前国际上主要药品监管机构对NTI药物的BE研究要求各不相同,而且也没有全球统一的NTI药物目录.此外,部分剂量-效应关系陡峭并且用药安全性风险较高的药物没有被列入已有的NTI药物目录中.本文综述了美国食品药品监督管理局(FDA),加拿大卫生部(HC)、欧洲药品监督管理局(EMA)、日本药品和医疗器械管理局(PMDA)以及中国食品药品监督管理总局(CFDA)对NTI药物仿制药人体生物等效性研究的基本要求,并收集这些药品监管机构已认可的NTI药物目录,希望对我国的NTI药品仿制药BE研究的优化有借鉴意义.

目的 研究FDA发布的窄治疗指数药物相关目录及生物等效性研究相关内容,特别是《特定药物的生物等效性指导原则》,为我国仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助.方法 从窄治疗指数药物目录及给药方式、试验设计、受试者选择、检测物质选择、豁免条件等多个方面对FDA公布的窄治疗指数药物进行详细分析.结果 FDA不断完善窄治疗指数药物目录,其公布的涉及窄治疗指数药物目录及《特定药物的生物等效性指导原则》对具体化学仿制药的生物等效性评价从多个方面进行较为详细的规范,对仿制药的发展有重要的推动作用.结论 在我国国家食品药品监督管理总局尚未颁布针对具体窄治疗指数药物目录及相关生物等效性指导原则的背景下,FDA发布的窄治疗指数药物目录及相关规范对我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价具有一定指导和借鉴意义.

大多数器官移植受者术后需应用免疫抑制剂来避免排斥反应.常用免疫抑制剂如他克莫司、环孢素等都属于狭窄治疗指数(NTI)药物.NTI药物是指药物剂量或血药浓度的较小变化即可引起剂量或血药浓度依赖的严重不良反应或治疗失败,最小中毒浓度低于最小有效浓度的2倍.NTI类药物的生物等效性标准更为严格,欧洲药品评审局(EMA)对于非NTI类药物等效范围为80％～125％,而NTI类药物等效范围的标准为90％～111％.在器官移植临床中应谨慎选用NTI类药物的仿制品.

目前我国窄治疗指数药物的生物等效性评价仍存在一定盲区,尚未发布相关的指导原则.国际上主要药品监管机构对窄治疗指数药物的生物等效性研究要求各不相同,而且也没有全球统一的窄治疗指数药物目录,并且不同的地区对于相同的窄治疗指数药物其生物等效限要求也不同.本文参考国内外法规、指导原则及相关文献,分析和介绍了几种主要的窄治疗指数类药物及生物等效性研究的现状,希望能够对我国窄治疗指数药物生物等效性试验的开展和指导原则的制定有所帮助.

精神类疾病治愈率低、复发率、致残率高,患者依从性低,给社会带来了沉重的负担.药物维持治疗是降低复发和住院风险最有效的方法之一,规范的药物维持治疗,需要注意以下三点,一是需要结合临床实际需求,遵循个体化用药原则;二是谨慎使用或替换高风险精神类药品(如窄治疗指数精神药物),加强临床不良反应监测;三是强化精神类药物替换管理,提高患者依从性.国家组织药品集中采购和使用试点启动以来,推动了药品价格回归合理水平,减轻了群众负担.截止目前,国家已开展了三批四次带量采购,均纳入了精神疾病用药,体现了国家对精神卫生工作的重视和迫切缓解精神疾病患者用药负担的初衷.但由于精神疾病患者的特殊性,对精神疾病用药进行带量采购时可采取有区别的管理,既要慎重纳入高风险精神类药品(如窄治疗指数精神药物),采取"一药一策",加强使用监管,还可考虑适当延长精神疾病用药中选产品的医保支付标准过渡期,以及完善相关配套措施,使带量采购成果真正惠及所有患者.

去甲万古霉素(norvancomycin)原名国产万古霉素,是由华北制药1968年自主研制并投入生产的糖肽类抗生素,由放线菌发酵而来.1986年,原卫生部药品生物制品检定所在检定过程中发现去甲万古霉素的效价比国际标准品万古霉素高约10％,通过质子-核磁共振波谱分析技术进一步测定,发现其化学结构仅比万古霉素在N-56位末端氨基上少一个甲基,为N-去甲基万古霉素 ,并正式命名为去甲万古霉素 [1].去甲万古霉素化学结构与万古霉素相似,其抗菌谱、抗菌活性亦与万古霉素相仿,特别是对耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的抗菌活性尤为显著.与万古霉素一样,去甲万古霉素具耳、肾毒性,且治疗窗窄、治疗指数低,在临床应用时建议进行治疗药物监测(TDM).目前国内外已有大量万古霉素临床应用专家共识及文献资料支持其合理应用 [2-3],但缺乏去甲万古霉素的相关文献汇总.

目的 探讨二丁酰环磷腺苷钙联合维生素C治疗寻常型银屑病的临床疗效及安全性.方法 选择2018年10月至2019年4月在大连市皮肤病医院银屑病专科病房住院的90例重度寻常型银屑病患者,采用随机数字表法分为3组:联合组、二丁钙组、维C组,每组30例.联合组给予注射用二丁酰环磷腺苷钙40 mg联合维生素C注射液3.0g静脉滴注;二丁钙组给予注射用二丁酰环磷腺苷钙40 mg静脉滴注;维C组给予维生素C注射液3.0g静脉滴注;3组均以5％葡萄糖注射液250 mL为溶媒每日1次,同时给予复方维生素E乳膏、中药药浴及窄谱中波紫外线NB-UVB治疗,15日一个疗程,疗程间隔1周,共两个疗程.根据患者皮损部位与面积、红斑程度、浸润程度、鳞屑程度、自身感知等计算受累体表面积(BSA)、银屑病皮损面积和严重指数(PASI)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、医师及患者整体评价法(PGA、VAS)的改善情况,填写药品不良反应报告表并分析药物不良反应情况.结果 90例患者中,完成试验治疗及随访84例,其中联合组27例,二丁钙组27例,维C组30例.3组年龄、性别、体重指数、病程、既往药物过敏史及治疗前PASI、BSA评分值比较差异无统计学意义(P＞0.05).治疗结束后,联合组、二丁钙组及维C组显效率(63.0％、40.7％、23.3％)、PASI75比例(74.1％、55.6％、36.7％)、PASI90比例(51.9％、25.9％、11.1％)比较差异均有统计学意义(P＜0.05),不良反应发生率(11.11％、7.41％、0％)比较差异无统计学意义(P＞0.05).而次要疗效指标采用单因素方差分析,维C组与联合组、二丁钙组在VAS、DLQI比较差异有统计学意义(P＜0.05);联合组与二丁钙组、维C组在PGA比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 二丁酰环磷腺苷钙联合维生素C治疗寻常型银屑病比单用维生素C、二丁酰环磷腺苷钙更有效.