目的:探究汉黄芩素调节Hippo/Yes相关蛋白(YAP)信号通路对慢性心力衰竭(CHF)大鼠心肌纤维化的影响.方法:采用腹腔注射阿霉素的方式构建大鼠CHF模型,成功造模36只大鼠,将其随机分为模型组、汉黄芩素组(汉黄芩素100 mg/kg)、汉黄芩素+维替泊芬组(100 mg/kg汉黄芩素+100 mg/kg维替泊芬),每组12只.剩余12只大鼠作为对照组.采用彩色多普勒超声系统检测各组大鼠心功能参数:左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVFS)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD);称重并计算各组大鼠心脏质量指数(HMI)和左心室质量指数(LVMI);酶联免疫吸附法(ELISA)检测心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平;Masson染色法检测大鼠心肌胶原容积分数(CVF)和血管周围纤维面积和血管管腔面积比值(PVCA/LA);苏木精-伊红(HE)染色观察大鼠心肌组织病理学变化;蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测大鼠心肌组织Hippo/YAP信号通路相关蛋白、基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、结缔组织生长因子(CTGF)表达.结果:与对照组相比,模型组大鼠LVEF、LVFS、心肌组织SOD水平及哺乳动物ste-20样激酶(MST)1/2、大型肿瘤抑制因子(LATS)1/2磷酸化水平明显降低(P＜0.05),LVEDD、LVESD、HMI、LVMI、心肌组织MDA水平、CVF、PVCA/LA、心肌组织YAP、MMP-2、MMP-9、CTGF蛋白表达明 显升高(P＜0.05),心肌组织出现大量胶原纤维沉积和损伤.与模型组相比,汉黄芩素组LVEF、LVFS、心肌组织SOD水平、MST1/2、LATS1/2磷酸化水平明显升高(P＜0.05),LVEDD、LVESD、HMI、LVMI、心肌组织 MDA 水平、CVF、PVCA/LA、心肌组织 YAP、MMP-2、MMP-9、CTGF 蛋白表达明显降低(P＜0.05),心肌组织胶原纤维沉积和损伤减少.维替泊芬增强了汉黄芩素对CHF大鼠心肌纤维化的改善作用.结论:汉黄芩素可能通过激活Hippo/YAP信号通路、抑制YAP表达来减轻CHF大鼠心肌纤维化.

间质性肺疾病（ILD）是以肺间质炎症或纤维化为主要特征的一组异质性疾病。多种细胞因子及生长因子构成的复杂网络在ILD的发病机制中发挥重要作用，其中，Janus激酶（JAK）活性改变可激活下游信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路，活化巨噬细胞，增加促炎和促纤维化因子释放，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，参与ILD发生发展。JAK抑制剂（JAKi）可通过阻断JAK-STAT信号通路减轻肺部炎症和肺纤维化，有望用于治疗ILD。基础研究发现，托法替布可抑制次氯酸诱导的系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）小鼠的纤维化和炎症反应，而芦可替尼可改善SSc-ILD小鼠模型和博来霉素小鼠模型的肺纤维化程度。JAKi治疗特发性肺纤维化的临床试验正在进行中，但从目前的临床应用报道看，JAKi可能对多种结缔组织疾病相关ILD具有潜在的治疗效果，包括SSc-ILD、类风湿关节炎相关ILD，以及抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎相关ILD，但尚需高级别的临床试验来进一步证实。鉴于JAKi还有很强的抗炎作用，有望在纤维化性ILD急性加重、快速进展性ILD和抗肿瘤免疫治疗相关性ILD等同时具有明显的炎症反应的ILD中发挥积极作用。

患者，女，25岁，因"右眼上睑反复红肿伴肿物生长9个月"于2020年11月24日收入青岛市市立医院眼科中心治疗。患者既往体健，家族中无类似疾病患者。9个月前患者在无明显诱因下发现右眼上睑颞侧肿物，呈无痛性渐进性增大，质地中等，上睑中央皮肤反复发红、水肿、粗糙、变厚，无破溃、出血，偶伴眼干、眼涩，不伴异物感，不伴眼红、眼痛、眼涨，不伴视力下降，不伴眼前黑影飘动，不伴视物遮挡感，患者8个月前自觉肿物增大较前明显，曾于本院门诊就诊，诊断为"右眼泪腺炎"，建议患者口服醋酸泼尼松片40 mg 1次/d，1个月后减量至30 mg 1次/d，未见明显好转，患者自行停药。入院后眼科检查：裸眼视力：右眼0.6，左眼1.0；矫正视力：右眼1.0（-1.00 DC×105°），左眼1.0（平光）。眼压：右眼17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼16 mmHg。右眼上睑弥漫性红肿、增厚，无明显界限，无鳞屑，其下可触及肿物，质地中等，大小1.0 cm×1.5 cm，不能触及后界，无压痛，可还纳入眶，上下睑睫毛排列整齐。肝肾功能检查：碱性磷酸酶102.73 U/L（35~100 U/L）、补体C1q：234.03 mg/l（159~233 mg/l）、二氧化碳（CO 2）：22.30 mmol/L（23~29 mmol/L）。抗核抗体谱、抗中性粒细胞浆抗体、免疫球蛋白、补体、抗O+类风湿因子，免疫球蛋白IgG4检测：抗SS-A抗体（++），其余结果均为阴性。眼部浅表包块彩色多普勒超声检查显示：右侧泪腺大小1.1 cm×0.5 cm，左侧泪腺约0.9 cm×0.5 cm，双侧泪腺回声不均，内未见明显囊实性占位，血流对比明显异常。眼眶CT显示：右侧泪腺稍饱满，右眼眼睑皮肤肿胀（见图1）。眼眶磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）+增强显示：双眼上睑皮下软组织内见斑片长T1、长T2信号，磁共振扩散加权成像呈稍高信号，磁共振表观弥散系数图信号不低。病灶边界欠清，以右侧为著，增强扫描呈均匀强化（见图2）。胸部CT及胰腺MRI均未见异常。

目的:探讨发生于中枢神经系统的尤因肉瘤的临床病理学特征、病理诊断。方法:收集南京医科大学第一附属医院2015—2022年间收治的经病理确诊的发生于中枢神经系统的尤因肉瘤6例，对其临床表现、组织学形态、免疫表型及分子遗传学改变进行分析总结，并复习相关文献。结果:6例患者中男性4例，女性2例，男女比例2∶1，发病年龄17~40岁，中位年龄23岁，6例均位于脊柱椎管内（颈椎2例、胸椎1例、腰椎2例、骶椎1例），临床表现多为腰痛、肢体乏力麻木疼痛，其中1例术后肿瘤复发转移至鞍上区及第三脑室内。镜下观察：肿瘤呈弥漫浸润性生长，部分病例肿瘤与脊膜关系密切，肿瘤细胞排列呈片状、小叶状、细条索、巢团结构，可见Homer-Wright菊形团；肿瘤细胞小至中等大，大多数细胞胞质稀少，少数细胞胞质透亮，部分区域肿瘤细胞呈横纹肌样，细胞核形规则，局灶轻度多形性，染色质均匀细腻，核仁不明显，核分裂象易见；肿瘤间质见宽窄不等的纤维结缔组织分隔，可伴黏液变性。免疫组织化学：肿瘤细胞均表达CD99、NKX2.2、Fli1、ERG；H3K27me3、ATRX、INI1、BRG1均保留；不表达上皮细胞膜抗原、胶质纤维酸性蛋白、少突胶质细胞转录因子2等；Ki-67阳性指数30%~70%。荧光原位杂交检测均存在EWSR1基因断裂重组。结论:尤因肉瘤发生在中枢神经系统部位少见，需与多种具有原始未分化小细胞形态的肿瘤鉴别，确诊需结合免疫组织化学及特征性的分子遗传学证据。

目的:探讨子宫内膜癌患者血清结缔组织生长因子（CTGF）、乙二醛酶Ⅰ（GLO-Ⅰ）、丙酮酸激酶M2（PKM2）水平变化及与临床病理特征的关系。方法:选取岳池县人民医院2015年2月至2017年2月诊治的96例子宫内膜癌患者作为研究组，另选取同期48例子宫内膜增生患者作为良性对照组，同期48例健康体检者作为健康对照组，比较三组血清CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平，分析子宫内膜癌患者血清CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平之间的相关性，分析CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平与子宫内膜癌临床病理特征的关系。结果:研究组血清CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平高于良性对照组和健康对照组[（184.31 ± 37.14）μg/L比（110.45 ± 20.59）和（17.28 ± 0.42）μg/L、（95.17 ± 16.56）pmol/L比（56.29 ± 10.14）和（9.08 ± 0.66）pmol/L、（20.25 ± 6.13）μg/L比（13.11 ± 4.58）和（9.05 ± 2.74）μg/L]，良性对照组血清CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平高于健康对照组，差异均有统计学意义（ P<0.05）。Pearson相关性分析结果显示，子宫内膜癌患者血清CTGF水平与GLO-Ⅰ、PKM2水平呈正相关（ r = 0.713、0.741， P<0.05），GLO-Ⅰ水平与PKM2水平呈正相关（ r = 0.823， P<0.05）。Spearman相关性分析结果显示，血清CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平与FIGO分期（ r = 0.609、0.704、0.721， P<0.05）、肌层浸润深度（ r = 0.753、0.695、0.719， P<0.05）、淋巴结转移（ r = 0.776、0.744、0.640， P<0.05）呈正相关，与分化程度呈负相关（ r = - 0.711、- 0.720、- 0.668， P<0.05）。 结论:子宫内膜癌患者血清CTGF、GLO-Ⅰ、PKM2水平异常升高，并与多项临床病理特征相关。

目的:探讨骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)外源性microRNA-1297(miR-1297)对抑郁大鼠海马神经元损伤的作用和机制。方法:获得并鉴定BMSCs及其外泌体，通过注射皮质酮建立抑郁症大鼠模型，然后注射BMSCs衍生的外泌体，测定大鼠血清、海马组织和神经元中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、TNF-α和IL-1β的含量，RT-qPCR检测miR-1297在海马组织和神经元中的表达，建立大鼠海马神经元的损伤模型，以探讨BMSCs衍生的外泌体和miR-1297在神经元凋亡和增殖中的作用，并通过双荧光素酶报告基因鉴定miR-1297与结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)的靶向关系。结果:在抑郁大鼠的海马组织中，miR-1297表达较低，而CTGF表达升高，源自BMSCs的外泌体可通过上调miR-1297的水平抑制CTGF的表达，从而抑制抑郁大鼠海马组织中的神经元细胞凋亡，同时上调SOD的水平，并降低炎症损伤，最终改善抑郁大鼠行为功能。结论:在抑郁大鼠中，miR-1297低表达，而CTGF高表达。BMSCs衍生的外泌体通过上调miR-1297抑制CTGF表达，从而改善抑郁症大鼠的海马神经元损伤。

目的:建立放射性心脏纤维化大鼠模型，观察重组人血管内皮抑制素(恩度)对心肌纤维化的影响，初探转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)与心肌纤维化的相关性。方法:将40只SD大鼠按随机数表法分为4组，每组10只，A组为健康对照组；B组为恩度干预组，恩度(6 mg/kg)腹腔连续注射14 d；C组为单纯照射组，心脏照射25 Gy/5次，连续5 d；D组为照射＋恩度干预组，恩度给药方法同B组、心脏照射方法同C组。照射后第1、3个月各麻醉处死5只大鼠。Masson染色评估心肌纤维化情况，Western blot检测心肌TGF-β1、CTGF及胶原蛋白Ⅰ(COL－Ⅰ)型表达。结果:照射后1和3个月，B组未见明显的心肌纤维化表现，C组和D组可见胶原纤维分布于心肌细胞间质。照射后1个月，半定量分析结果显示A组的心肌胶原容积分数(CVF)为(5.20±0.75)%，C组(10.12±2.17)%和D组(10.32±1.36)均高于A组( t＝4.74、4.93， P<0.01)，C组和D组的CVF差异无统计学意义( P>0.05)；照射后3个月C组的CVF(13.17±2.67)%仍比A组(5.23±1.32)%高( t＝4.49， P<0.01)，C组的CVF低于D组(16.92±3.58)%( t＝3.19， P<0.05)。照射后1个月，A组TGF-β1的表达量为0.441±0.063，C组0.817±0.079高于A组( t＝5.81， P<0.01)；照射后3个月，A组TGF-β1的表达量为0.501±0.110，C组0.832±0.150高于A组( t＝4.19， P<0.01)，D组1.403±0.133高于C组( t＝7.24， P<0.01)。照射后1、3个月，各组间CTGF及COL-I的变化趋势与TGF-β1的变化趋势相似。 结论:射线可引起心肌纤维化的形成，重组人血管内皮抑制素可能会加重晚期放射纤维化的形成。

目的:探究免疫球蛋白样结构域受体2（immunoglobulin-like domain-containing receptor 2，Ildr2）在缺血再灌注诱导肾纤维化中的作用。方法:利用CRISPR/Cas9技术构建 Ildr2敲除小鼠（KO组），其对照组为野生型小鼠（WT组）。通过夹闭左侧肾蒂构建单侧肾脏缺血再灌注（unilateral renal ischemia reperfusion，UIR）模型（UIR组），造模后分为KO-UIR组和WT-UIR组；假手术小鼠（Sham组）不进行缺血处理。采用肌氨酸氧化酶法检测血清肌酐水平；二乙酰肟比色法检测血尿素氮水平；酶联免疫吸附测定法检测尿白蛋白水平，计算尿白蛋白/肌酐比值；HE、PAS及MASSON染色检测肾组织炎性细胞浸润情况和纤维化程度；实时荧光定量PCR检测 Ildr2，肾损伤相关分子中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）和肾损伤分子1（kidney injury molecule-1， KIM-1），纤维化标志分子Ⅰ型胶原α1（type 1 collagen α-1， Col1α1）、纤维连接蛋白1（fibronectin， Fn1）、α平滑肌肌动蛋白（ α-smooth muscle actin， α-SMA）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor， CTGF），以及炎症相关分子巨噬细胞标志物 F4/80、单核细胞趋化因子1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）的mRNA表达水平。免疫荧光和Western印迹法检测Ildr2、Col1α1及α-SMA的蛋白表达水平。 结果:（1）实时荧光定量PCR和Western印迹结果显示UIR组Ildr2 mRNA和蛋白表达水平均显著低于Sham组（均 P<0.05）。（2）KO组和WT组小鼠体重、血清肌酐、血尿素氮、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及三酰甘油等的差异均无统计学意义（均 P>0.05）。实时荧光定量PCR结果显示，KO组和WT组 NGAL、 KIM-1、 α-SMA、 Col1α1、 CTGF、 Fn1、 MCP-1及 F4/80 mRNA表达水平的差异均无统计学意义（均 P>0.05）。组织学染色结果显示KO组和WT组均无炎性细胞浸润异常及间质纤维化。（3）与WT-UIR组相比，KO-UIR组血清肌酐和血尿素氮水平均较高（均 P<0.05）。实时荧光定量PCR结果显示，KO-UIR组 NGAL、 F4/80、 MCP- 1、 Col1α1、 α- SMA和 CTGF mRNA表达水平均显著高于WT-UIR组（均 P<0.05）。免疫荧光和Western印迹结果显示，KO-UIR组Col1α1和α-SMA蛋白表达水平均明显高于WT-UIR组（均 P<0.05）。组织学染色结果显示，相比WT-UIR组，KO-UIR组小鼠炎性细胞浸润明显较多，间质胶原纤维沉积和小管损伤较重。 结论:正常生理状态下 Ildr2敲除未引起小鼠表型变化。Ildr2在UIR损伤中起到调控作用， Ildr2缺失导致UIR诱导的肾纤维化程度加重。

目的:分析和验证结缔组织生长因子（CTGF）刺激对视网膜Müller细胞基因表达谱的影响。方法:将体外培养的视网膜Müller细胞分为对照组、CTGF组。对照组细胞采用正常DMEM完全培养基培养；CTGF组细胞采用含有10 ng/ml CTGF的DMEM完全培养基持续培养24 h。收集处于对数生长期的细胞行细胞划痕实验，对比分析两组细胞的细胞迁移率；应用HiSeq测序技术对两组细胞进行全转录组测序，获得生物学大数据，在此基础上分析差异表达的miRNA；通过基因注释（GO）功能显著性富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路显著性富集分析对差异miRNA的功能及信号通路进行分析。基于转录组数据筛选出两组间差异表达倍数位于前10名的基因，分析其基因特征。采用实时荧光定量PCR （qRT-PCR）、Western blot和免疫荧光定性检测对骨形态发生蛋白4 （BMP4）的mRNA和蛋白表达进行验证。结果:CTGF组细胞迁移率较对照组明显升高，差异有统计学意义（ t=3.453， P＝0.026 ）。对照组与CTGF组之间共有325个差异表达基因，其中上调者152个，下调者173个。GO功能显著性富集分析结果显示，差异miRNA的功能主要分为生物学过程、细胞成分和分子功能3类。KEGG通路显著性富集分析结果显示，差异miRNA表达高度富集在神经系统间信号传递、细胞间黏附以及细胞因子与其受体相互作用等相关的通路。分析两组间差异表达倍数位于前10名的基因，这些差异表达基因参与组织炎症反应及纤维化过程等不同的代谢通路及生物学过程。qRT-PCR、Western blot及免疫荧光定性检测结果显示，CTGF组细胞中BMP4 mRNA及蛋白表达均较对照组明显提高，差异有统计学意义（ t=39.490、10.110、5.470， P=0.004、0.001、0.006 ）。 结论:CTGF通过上调Müller细胞中BMP4的表达而促进细胞的增生和迁移导致组织纤维化并可诱导炎症反应。

目的:探讨脊神经双侧离断神经源膀胱(NB)幼鼠模型的膀胱形态结构功能变化及转化生长因子β1(TGF-β1)通路相关蛋白的表达。方法:选取SD雌性幼鼠64只，其中32只行L 6＋S 1神经双侧离断建立NB模型，32只行假手术作为对照。神经离断和假手术3、6、12、24周后行膀胱测压检查。收集对应膀胱组织行马松染色和天狼猩红染色分析胶原纤维变化，免疫组织化学染色分析TGF-β1、Smad2、Smad6蛋白变化，采用Western blot检测TGF-β1受体Ⅰ的蛋白水平变化。 结果:各NB神经离断组膀胱不稳定，存在膀胱漏尿点压(BLPP)，膀胱无明显排尿收缩压；神经离断3、6、12周和24周鼠的膀胱基础压(22.10±2.51)、(18.20±1.52)、(31.20±2.82)、(41.10±3.41) cmH 2O(1 cmH 2O＝0.098 kPa)和膀胱容量(22.30±1.72)、(49.10±5.54)、(30.30±2.68)、(13.50±1.52) mL均明显高于假手术组[(3.51±0.45) cmH 2O和(0.52±0.04) mL]，差异均有统计学意义(均 P<0.01)。神经离断组膀胱组织横切面大小为先增大(3、6周)后变小挛缩(12、24周)，膀胱壁厚度先变薄(3、6周)后增厚(12、24周)；膀胱质量随离断时间持续增加。马松染色结果显示，神经离断大鼠的膀胱壁中正常纤维结缔组织逐渐紊乱，膀胱壁分层结构逐渐解体，平滑肌肥大增厚，肌间胶原纤维逐渐增多，染色变深。天狼猩红检测示神经离断24周的膀胱组织中Ⅲ型胶原纤维明显增多，Ⅲ型/Ⅰ型胶原纤维比例(3.14±0.71)明显高于对应的假手术组(0.88±0.21)，差异有统计学意义( t＝7.48， P<0.01)。免疫组织化学染色发现，神经离断膀胱组织中TGF-β1和Smad2表达随着离断时间逐渐升高，通路抑制性蛋白Smad6随离断时间逐渐降低。Western blot显示TGF-β1受体Ⅰ蛋白水平在12、24周的表达分别高于对应的假手术组1.3、1.6倍( t＝6.06、14.45，均 P<0.01)。 结论:脊神经双侧离断导致的幼鼠NB，收缩功能瘫痪，膀胱内压逐渐增高，膀胱正常结构逐渐解体，膀胱纤维化通路TGF-β1/Smads信号通路逐渐激活，小儿NB发展的过程为膀胱纤维化，临床治疗小儿NB应尽早预防膀胱纤维化。