肌萎缩侧索硬化（ALS），又称运动神经元病和“渐冻症”，是一种罕见的致死性神经退行性疾病，全球发病率不到1/10万人·年，我国2010年发病率为1.62/10万人·年。患者常在发病3~5年内因呼吸衰竭而死亡。发病机制复杂，至今仍无有效治疗。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因是人们发现的第1个ALS致病基因，约占家族性ALS的18.9%和散发性ALS的1.2%，是亚洲人群，尤其东亚人群中最常见的ALS致病基因。我国ALS患者SOD1突变分布多位于2号和4号外显子，不同于北美ALS患者多突变于1号和4号外显子。SOD1突变将导致抗氧化酶作用减弱和线粒体功能障碍，以及谷氨酸介导的兴奋性毒性；除此之外，近年研究者们逐步发现SOD1突变亦会导致神经元内蛋白稳态失衡、SOD1蛋白类似朊蛋白样增殖和传播、转录因子功能失调和RNA代谢失调。临床上，携带SOD1突变的患者发病年龄较年轻，平均为48~52岁，绝大多数（95%）以肢体起病，生存时间中位数约为6年；我国SOD1突变患者发病更为年轻，约为44岁；平均生存时间更长，约为8年。但不同位点的突变对应的临床表型和进展速度差异显著。目前已有数项针对SOD1突变的2期临床试验，作用机制涉及反义寡核苷酸（tofersen）、RNA干扰（AAV-miRNA）以及促进错误折叠蛋白清除（arimoclomol）。但对结果需谨慎解读，同时仍需更大规模的临床试验进一步验证。

克雅病是一类由具有传染性的致病朊蛋白所致的致死性中枢神经系统变性疾病。该病早期临床表现多样，缺乏特异性，难以与其他中枢神经系统疾病相鉴别。目前，研究者们在克雅病的影像学、脑电图、脑脊液特殊蛋白检测等方面已经进行了长期的探索和临床实践，而近年来的致病朊蛋白检测新方法的发展更是为该病的早期诊断提供了巨大帮助，具有着极大的临床应用前景。笔者现围绕近年来克雅病的流行病学及分型、病因及病理机制，尤其是其早期诊断生物标志物等方面的研究进展进行综述，以期帮助临床同道进一步提高对克雅病的认识。

细胞内错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生，而其病理传播机制尚不完全清楚。最近的研究表明具有神经毒性的寡聚体α-syn的细胞间传播是大脑区域之间疾病传播的主要模式。本综述回顾了不同模式的寡聚体α-syn细胞分泌和再摄取的现有证据，包括细胞间直接转移、朊蛋白样传播、外泌体分泌和内吞作用、纳米隧道及小胶质细胞介导作用，以便更详细地了解突触核蛋白病理学在整个大脑中传播的模式，为防止疾病进展的治疗提供新靶点。

目的:探讨3例以共济失调起病的格斯特曼综合征（GSS）家系患者的临床表型、影像学特征和致病基因突变。方法:采用二代测序外显子捕获方法对2014年以来中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心收集的137个已排除脊髓小脑共济失调1、2、3、6、7、8、12、17和齿状核红核苍白球路易体萎缩致病基因重复扩展突变的拟诊共济失调家系先证者进行检测，对于阳性病例进行Sanger测序和家系共分离验证，分析先证者的临床表现和影像学特点。结果:基因检测发现3个GSS家系先证者携带朊蛋白基因（PRNP）杂合错义突变c.305C>T（p.P102L），均为成年起病。3例先证者临床均表现为行走不稳、构音障碍，同时家系1先证者还表现为帕金森病样症状，家系2先证者伴有认知功能障碍。头颅磁共振成像显示家系2、3先证者表现为不同程度的小脑萎缩，家系1先证者还表现为苍白球对称高信号。结论:GSS作为朊蛋白病的一种罕见亚型，临床可表现为共济失调，易被误诊漏诊。对于临床表现为共济失调的家系患者，在基因检测时需要关注GSS致病基因突变，及时诊断，有助于对家系成员开展遗传咨询和出生缺陷干预。

Creutzfeldt-Jakob病( CJD)又称皮质-纹状体-脊髓变性,是由变异的朊蛋白( PrP)引起的一种罕见的可传染的、慢性、进展性、致死性神经退行性病变. 其发病率为1/100万,CJD病因可分为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白基因突变.健康人体内存在正常的朊蛋白,即PrPc当外来致病的朊蛋白或遗传性突变导致 PrPc 变为 PrPsc 时, PrPsc 又会促进PrPc转化为越来越多的PrPsc,致使神经细胞逐渐失去功能,导致神经细胞死亡,从而引起中枢神经系统发生病变,而CJD患者的病理改变主要是大脑皮质神经细胞死亡、胶质细胞增生及这两者周围的组织结构发生海绵状变性[1].

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种最常见的伴随着记忆减退和认知功能下降的进行性神经退行性疾病,具有明显的家族遗传倾向性.病理学主要特征是神经细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和细胞外老年斑(senile plaques,SPs)形成.过去对于AD的研究和治疗主要集中在患者大脑内不溶性的 β-淀粉样蛋白(Aβ 蛋白)和微管相关蛋白(Tau蛋白),但降低其表达对于缓解AD并没有产生显著的临床效果.AD常见基因突变有:K670N和M671L(Swedish double mutation)、V717I(London)、V717F(Indiana)、E693Q(Dutch mutation)等.在最近的研究中大量的实验表明可溶性的 β-淀粉样蛋白寡聚体(Aβ-O)和Tau寡聚体(Tau-O)在大脑内以一种类似于朊蛋白的作用方式进行传播后形成细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结,这可能是AD的主要致病因素.

朊蛋白病又称感染性海绵状脑病,是一类同时感染人和动物的不可治愈的致死性神经退行性疾病[1].其特征是细胞内正常朊蛋白(PrPc)变构成致病朊蛋白(PrPsc),进而引起星形胶质细胞增生、神经元丢失、脑组织海绵样变.根据PrPsc来源不同,朊蛋白病可分为散发性(80％)、遗传性(15％)和获得性(5％)[2].在人类,遗传性朊蛋白病包括家族性Creutzfeldt-Jakob病(familial Creutzfeldt-Jakobdisease,fCJD)、Gerstmann-Str(a)ussler-Scheinker (GSS)病和家族性致死性失眠(Fatal Familial Insomnia,FFI).本文报道了1例GSS病,基因检测提示该患者朊蛋白基因(PRNP) P102L突变.

克雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease,CJD)是人类朊蛋白病(Prion disease)的主要类型,是由于体内正常细胞型朊蛋白(PrPc)发生构象变化,转变为致病性朊病毒(PrPsc)而引起的一种传染性、致死性海绵状退行性脑病,也称为皮质-纹状体-脊髓变性.按发病机制可分为散发型(sCJD)、获得型(包括医源型、iCJD或变异型、vCJD)、遗传型(fCJD),其中散发型占绝大多数.该病的特征性临床症状为快速进展性认知障碍,其他主要临床表现包括小脑性共济失调、肌阵挛、视觉症状及无动性缄默.除此之外患者在出现明显的认知障碍之前,常常出现头晕、抑郁、性格改变、睡眠障碍等现象.目前对该病的确诊仍依赖组织病理学检查,由于该病临床症状多变,临床诊断对于临床医生仍是一大难题.近年来,随着辅助检查手段的发展,多导睡眠监测(PSG)对朊蛋白病的诊断起到了不可替代的作用,特别是对致死性家族性失眠(FFI)的诊断,PSG表现特征性早期睡眠纺锤波和K复合波的消失,快眼动和非快眼动睡眠生理循环的破坏[1].此外,不少国内外学者发现,进行了多导睡眠监测的克雅氏病患者,均有不同程度的睡眠结构的异常.有学者提出,PSG应成为克雅氏病的辅助检查手段之一.

朊病毒病是一类具有致死性、传染性和进行性的神经退行性疾病.目前研究发现许多因子都参与了疾病的发生发展过程,包括细胞因子、激酶和一些离子,其中钙离子及相关激酶在朊病毒病致病机制中的研究报道较少,为了探究朊病毒感染中钙调蛋白相关下游激酶的含量变化情况,本研究利用多种检测方法对朊病毒感染细胞系及小鼠脑组织进行了分析.结果显示朊病毒感染后,钙离子和钙调蛋白(CaM)的表达水平升高,下游Ca2/CaM复合物依赖性激酶CaMKIα和CaMKIV表达水平下降,同时这些激酶的上游激酶CaMKKα含量降低,提示朊病毒感染后神经元中钙离子和相关激酶稳态失衡,这种异常变化很可能影响下游多种转录因子合成,这些结果为解释朊病毒感染后神经元大量丢失提供了科学依据.

目前认为克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)是一种罕见致命的神经退行性疾病,是由中枢系统内致病型朊蛋白(scrapie prion protein,PrPSc)异常沉积所致.本文就CJD的病理及分子生物学基础,从体液、外周免疫器官、神经影像学等方面临床前生物标志物的研究进展进行综述.随着其分子生物学基础和病理生理学研究不断深入,目前其临床前生物学标志物成为研究热点,血浆、脑脊液、外周免疫器官临床前prpSc检出以及神经影像学临床前研究,为未来CJD临床前诊断体系的建立开辟了方向.