抑郁症严重影响全球超过3亿人的生命健康及生活质量，鉴于抑郁症发病机制不明，且抗抑郁药物起效缓慢、疗效不佳，现亟需开辟新思路研究其发病机制及寻找新的治疗靶点。临床及临床前研究表明，大量苦味受体（taste receptor type 2 members，Tas2Rs）激动剂如表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）、白藜芦醇、咖啡因、啤酒花与黄连素等均可显著缓解抑郁患者症状，并干预各类抑郁动物模型抑郁样行为，提示Tas2Rs激动剂参与调节抑郁症的发病过程，然而其抗抑郁作用的具体机制鲜有报道。最近研究显示，Tas2Rs激动剂密切参与了神经递质的调节、炎症信号的传导、脑肠信号交流及血脑脊液屏障物质交换等过程。因此，本文试图从神经递质、炎症、脑肠轴、血脑脊液屏障及其他5个方面出发，综述Tas2Rs激动剂与抑郁症可能相关的致病机制及治疗靶点，为抑郁症病理机制研究及新药研发提供新的思路。

苦味受体/2型味觉受体(type 2 taste receptors,T2Rs)是一类G蛋白偶联受体,最初在味蕾细胞中被发现,现已证实在多种组织中表达并发挥功能.本文重点探讨了T2Rs在巨噬细胞中的表达水平、分布特征,以及T2Rs激动剂调节巨噬细胞的功能和作用机制,包括增强吞噬作用、诱导趋化性定向运动和调节巨噬细胞极化等,可能涉及NF-κB、PI3K/Akt和JAK/STAT等通路,但仍需更多数据支撑.T2Rs对巨噬细胞的调控作用虽已初显,但T2Rs亚型的作用规律尚不明晰.未来研究可从明确T2Rs亚型与巨噬细胞特定功能的对应关系、探究其调节巨噬细胞的具体分子机制、揭示在疾病进程中的详细机制等角度深入,为开发以T2Rs为靶点的新型药物奠定基础.

苦味作为动物最重要的生理感觉之一,其识别过程主要由苦味受体介导完成.近年来发现该受体不仅在舌头味蕾细胞上表达,而且在呼吸系统、心血管系统、消化系统、生殖系统和神经系统中均有表达,同时也参与调控多种基本生理过程,现作为治疗各类疾病的重要靶点之一.该文对苦味受体的结构、分类、分布及其信号转导通路与不同疾病的关系、苦味受体激动剂等方面进行综述,以期为苦味受体的科学研究提供依据.

目的 基于苦味受体38(bitter taste receptor,TAS2R38)探讨久服、误服黄连导致"苦寒败胃"的生物基础.方法 ICR小鼠随机分为5组,分别为空白对照组、黄连低(0.5 g/kg)/中(1.5 g/kg)/高(4.5 g/kg)剂量组和苯甲地那铵组(0.225 g/kg),每组12只.各组小鼠分别灌胃给予相应的药物,持续8周.于第2、4、8周处理动物,RT-qPCR检测小鼠胃肠TAS2R38 mRNA表达水平;观察小鼠胃排空、肠推进;ELISA测定小鼠胃泌素和胆囊收缩素;HE染色评估胃肠黏膜损伤程度.结果 与空白对照组相比:苯甲地那铵和黄连均显著增加TAS2R38 mRNA表达水平,其中黄连组呈剂量依赖性(P<0.01);苯甲地那铵延缓胃排空(P<0.05),黄连在第2周时促进胃排空(P<0.01),但在第4、8周则延缓胃排空,特别是中、高剂量组(P<0.05);苯甲地那铵与黄连均呈时间依赖性地抑制肠蠕动,尤以黄连高剂量组表现明显(P<0.01);苯甲地那铵与黄连均抑制胃泌素的分泌、促进胆囊收缩素的分泌(P<0.05,P<0.01);HE染色显示苯甲地那铵和黄连均可损伤胃肠组织.结论 长期使用黄连可通过激动TAS2R38,影响小鼠胃肠动力,调节胃肠激素分泌,加重胃肠组织损伤,可能是其"苦寒败胃"的生物基础之一.

鉴于哮喘病患病人数众多,约有一半的病人病情得不到较好的控制,急需新的治疗方法和药物.最近研究发现,苦味受体(bitter taste receptors,T2 Rs)在多个组织中表达,且苦味剂对哮喘有治疗潜力,T2Rs有可能成为哮喘治疗的新靶点.本文选C57BL/6小鼠随机分为对照组、二氧化硫(sulfur dioxide,SO2)组、卵清蛋白(ovalbumin,OVA)组和OVA+SO2组,通过建立哮喘模型分析哮喘病发生和演进与苦味信号转导的关系.研究发现:与对照组相比,OVA组和OVA+SO2组小鼠肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中白细胞总数和分类细胞数(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)显著增加(P＜0.05),气管黏蛋白Muc5ac基因表达上调(P＜0.01),肺组织病理性损伤,表现哮喘样特征;SO2组无明显炎症反应;小鼠气管和肺中T2rs及其下游信号转导分子味导素α亚基(gusducin-α,α-gust)和瞬时电位阳离子通道M5(transient receptor potential cation channel subfamily M member 5,Trpm5)基因的转录,因呼吸道炎症和疾病而改变,其中OVA组和OVA+SO2组肺内T2r108、T2r135和T2r137表达下调,Trpm5转录受到抑制(P＜0.05),表明哮喘发生与呼吸道T2rs及下游信号转导分子转录抑制有关,OVA+SO2联合暴露能增强哮喘小鼠呼吸道苦味信号转导途径抑制,与该组呼吸道炎症和损伤加重的结果相一致.研究结果表明,哮喘性疾病的发生和演进与呼吸道苦味信号转导抑制有关,选择适合的激动剂激活呼吸道苦味信号转导途径,可能对哮喘病的预防和治疗有积极的作用.

全球哮喘患者有3亿多人.目前,约有一半患者的病情不能较好地用现有药物来控制.因此,寻找新的更有效的治疗哮喘病的药物是非常必要的.最近的研究发现,苦味受体(bitter taste receptors,Tas2rs)在呼吸系统中表达,且苦味剂对哮喘有治疗潜力,苦味受体可能成为哮喘治疗的新靶点.为此,本文研究了苦味化合物黄芩苷(baicalin,BA)对哮喘的干预作用,分析黄芩苷对哮喘小鼠呼吸道炎性细胞凋亡的干预作用及其与苦味信号转导的关系.选雄性BALB/c小鼠,随机分为对照组(CK组)、腹腔注射致敏加雾化吸入卵清蛋白(ovalbumin,OVA)激发制成的哮喘模型组(OVA组)和黄芩苷灌胃干预哮喘组(OVA+BA组).结果发现,OVA组小鼠肺泡灌洗液中白细胞总数和分类细胞计数显著增加,黄芩苷干预组白细胞数量显著减少;HE染色后,OVA组小鼠肺组织中可见炎性细胞浸润、肺泡隔增厚和肺泡囊缩小,上述症状在OVA+BA组小鼠肺部明显减轻;实时荧光定量RT-PCR检测发现,肺组织中黏蛋白Muc5ac表达水平在OVA组明显增高(P＜0.05),黄芩苷干预组显著低于OVA组(P＜0.05).OVA致敏哮喘小鼠呼吸道中Tas2r108、Tas2r126、Tas2r135和Tas2r143及其下游信号转导分子α-gust和Trpm5下调表达(P＜0.05),促凋 亡因子P53、Bax和胱天蛋白酶(caspase,Casp)Casp3转录抑制,凋亡抑制基因Bcl2上调表达,胱天蛋白酶3活性显著降低(P＜0.05);黄芩苷干预组4个Tas2rs及苦味信号转导分子转录上调(P＜0.05),促凋亡基因P53、Bax和Casp3转录上调,Bcl2转录抑制,胱天蛋白酶3活性显著高于OVA组(P＜0.05).结果表明,黄芩苷干预可激活哮喘鼠呼吸道苦味信号转导通路,并使呼吸道炎性细胞减少、黏蛋白分泌减少.即苦味物质黄芩苷可能作为一种苦味受体激动剂,通过激活苦味信号转导系统促进呼吸道炎性细胞凋亡,减轻肺部炎症和损伤,缓解哮喘发作.