尽管雄激素剥夺疗法对于进展性和转移性前列腺癌的治疗有一定效果，但患者不可避免产生耐药，发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。其中，雄激素受体（AR）信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。近年来，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）通过与靶蛋白、E3泛素化连接酶形成三元复合物对靶蛋白高效特异性降解，在CRPC领域得到迅速发展，其中ARV-110，ARV-471、AR-LDD均已进入临床试验阶段。然而，PROTACs分子在研究进程中面临诸多困难。随着纳米医学的发展，其与PROTACs联合应用或将对降低CRPC患者AR的表达，解决病情进展起到重要作用。本文就AR与CRPC的治疗，以及PROTACs的作用机制及特点，PROTACs在去势抵抗性前列腺癌研究领域的应用情况及现存问题等进行了综述。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势 [1]。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果 [2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗，但同时也暴露了伊布替尼的一些局限性。首先伊布替尼对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因 [3,4]。第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率 [5]。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。但部分CLL患者长期临床引用共价结合BTKi后会出现耐药问题，其中最可能的耐药机制是其结合位点突变。最常见的是半胱氨酸突变为丝氨酸（BTK C481S）或突变为精氨酸（BTK C481R），导致无法形成共价键并产生优势克隆，最终出现耐药。同时受限于药物半衰期，用药间隔期间BTK不能完全受到抑制也可能促进耐药问题产生 [6]。可逆非共价结合BTKi和BTK靶向蛋白水解嵌合体（BTK PROTAC）有望解决共价结合型BTKi的耐药问题，为共价结合型BTKi治疗失败的CLL带来希望。本文综述第二代BTKi治疗CLL临床试验研究结果，以及可逆非共价结合BTKi和BTK PROTAC临床进展，为临床治疗CLL提供参考。

目的 设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton's tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性.方法 以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10 细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式.结果 共合成了14 个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物 15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC50=7.15 nmol·L-1)和BTK降解活性(DC50<10 nmol·L-1).结论 合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考.

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略.与传统小分子抑制剂相比,靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白,在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向"难成药"靶点等方面具有突出优势.本文结合笔者团队的相关研究,聚焦多种新兴的靶向蛋白降解技术,如蛋白水解靶向嵌合体、分子胶、溶酶体靶向嵌合体、自噬体绑定化合物、自噬靶向嵌合体等,分析靶向蛋白降解技术的应用前景和未来发展趋势.

目的 设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性.方法 以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的骨架跃迁思路对其进行结构改造,成功合成了一系列新型BTK PROTACs,通过时间分辨荧光共振能量转移技术(TR-FRET)、MTS法和蛋白质免疫印迹法分别测定目标化合物的激酶活性、细胞增殖抑制活性和BTK蛋白降解活性.结果 共合成6个目标化合物(化合物B～G),活性测试结果显示,大部分化合物都具有优异的细胞增殖抑制活性和BTK降解活性,其中化合物B表现出较优的BTK蛋白降解能力,其半数最大降解浓度(DC50)值约为0.1 nmol·L-1.结论 基于NX-5948,通过骨架跃迁的方法设计合成了一类新颖的BTK PROTAC化合物,进行了构效关系的初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考.

小分子抗癌药物通过靶向特定蛋白来抑制肿瘤生长,但大部分致病蛋白被认为是"不可成药"的.蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)通过靶向降解目标蛋白来抑制肿瘤细胞生长,是一项非常有潜力的新技术.本文在介绍传统多肽型PROTAC和小分子型PROTAC基础上,详细总结了靶向递送型PROTAC的最新研究进展,主要包括识别分子介导靶向PROTAC、纳米材料介导靶向 PROTAC 和可控激活小分子 PROTAC 前药.研究表明,靶向递送型 PROTAC在提高肿瘤细胞特异性、减少脱靶效应和降低生物毒性等方面具有潜在应用价值.最后,本文对PROTAC的成药性进行了展望.

靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)策略作为有前景的新药开发技术之一,已经被学术界和工业界用来解决传统小分子抑制剂无法有效作用的靶向蛋白.蛋白水解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)已逐渐成为TPD领域研究最为成熟的蛋白质靶向降解技术,其由一个靶蛋白(protein of interest,POI)配体、一个E3 连接酶配体以及连接2 个配体的连接子构成.POI配体与受体蛋白结合后,PROTAC就会招募E3 连接酶对该蛋白进行泛素化,最后通过泛素-蛋白酶体系统将其降解.PROTAC可以针对缺乏明显活性位点的蛋白质进行降解,这些蛋白质往往参与癌症和其他类型疾病的发展,因此PROTAC技术在临床应用方面具有很大潜力.为了更好地实现PROTAC的靶向传递和组织选择性,业界已经开始探索更多的策略,如通过寻找新的E3 连接酶和开发相应的配体,研究更多新兴的PROTAC模式进一步促进PROTAC的发展,本文将对这些技术以及相关研究进行讨论.

蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物,通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白.近年来,CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶特异性小分子配体的发现,使PROTACs技术取得了巨大的突破,利用PROTACs实现了对溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和雄激素受体(androgen receptor,AR)等多种癌症相关蛋白的降解,展现出了小分子抑制剂类抗肿瘤药物不具备的独特优势,是抗肿瘤药物研发的新策略,有望在靶向抗肿瘤药物研究方面实现新的突破.本文详细总结了PROTACs技术在抗肿瘤药物研发中的研究进展,并总结了其所面临的问题与挑战.

近年来,合成蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeric molecule,PROTAC)作为一种新颖的诱导蛋白降解策略引起了药物化学家们的广泛关注.这种双能嵌合分子通过连接体将靶蛋白配体与E3连接酶配体连接,招募E3至靶蛋白表面,引发多聚泛素化过程诱导蛋白降解.这种策略已经成功降解多种与人类疾病相关的蛋白质,并具有高效能、高选择性、以及靶向“不可成药”蛋白等优势.本文将重点介绍PROTACs技术的独特优势和研究进展,以及设计PROTAC分子时亟待解决的难题.

近年来蛋白靶向降解(PROTAC)技术作为一种新的治疗手段在抗肿瘤药物领域中得到了广泛的研究.PROTAC是一种双功能的小分子化合物,可以将靶蛋白与E3泛素连接酶连接形成三元复合物,通过泛素–蛋白酶体系降解靶蛋白.雌激素(ER)、雄激素(AR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、溴结构域蛋白4(BRD4)和细胞周期蛋白依赖激酶8(CDK8)等多种蛋白已经被选为靶蛋白进行了研究.对PROTAC的小分子抗肿瘤药物的研究进展进行综述.