目的 设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton's tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性.方法 以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10 细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式.结果 共合成了14 个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物 15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC50=7.15 nmol·L-1)和BTK降解活性(DC50<10 nmol·L-1).结论 合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考.

近年来，针对肿瘤细胞内异常信号特异性发挥作用的靶向药物为肿瘤治疗提供了更多选择。B细胞受体（BCR）信号通路的过度活化或异常与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞发育过程中关键的效应分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，为BCR通路的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。目前已研发上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿卡替尼等。为了进一步优化BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤治疗中的临床应用，共识专家组根据目前国内BTK抑制剂应用现状，结合国内外最新的权威指南及循证医学证据，制定了BTK抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是常见的白血病类型，以血液、骨髓、淋巴结和脾脏中成熟、典型的CD5阳性B细胞的克隆性增殖和积聚为特征。近年来分子靶向药物发展迅速，靶向治疗逐渐取代传统化学免疫疗法，成为CLL/SLL的主要治疗手段。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂等药物的出现及联合方案的探索，革新了CLL的治疗模式，为复发难治患者提供了新的选择。本文就治疗CLL/SLL的分子靶向药物最新研究进展作一综述。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）表达于除T细胞和浆细胞外的所有骨髓造血细胞表面，特别是在B细胞受体信号传导和促进B细胞发育过程中起重要作用 [1]。编码BTK基因的种系突变导致成熟B细胞几乎完全缺失、低丙种球蛋白血症或X-连锁（布鲁顿氏）无球蛋白血症 [2,3]，因此，BTK在适应性免疫的发生和应答过程中起着至关重要的作用。同时，BTK在先天免疫中也发挥着重要作用，比如Toll样受体介导的感染因子识别，包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在内的先天免疫细胞的成熟、募集，以及调节NLRP3炎症因子激活 [4]。因此，在已经存在免疫失调的人群中应用BTK抑制剂可能导致感染风险增加。自2015年以来，BTK抑制剂先后获批应用于各种B细胞肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），也可用于边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL） [5]。本研究回顾性分析单中心应用BTK抑制剂的B细胞淋巴瘤患者的感染情况，通过单因素和多因素分析探寻可能影响感染发生的高危因素。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为小分子靶向药物，目前被广泛用于血液肿瘤的治疗。阿可替尼是全球首款高选择性BTK抑制剂，在2023年3月22日获得中国国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤患者。为进一步规范阿可替尼在血液肿瘤治疗中的临床应用，专家组成员结合相关研究数据和指南推荐，制定了阿可替尼临床应用指导原则，供临床医生参考使用。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在西方发病率高，是成人最常见的白血病，我国的发病率低于西方，但呈不断增长趋势。小分子靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）、促凋亡蛋白Bcl-2抑制剂（BCL-2i）维奈克拉（Ven）等治疗CLL/SLL具有疗效好、不良反应小、口服方便等特点 [1,2,3,4]，显著优于传统化学免疫治疗，CLL治疗逐渐进入以BTKi为代表的无化疗时代 [3]。我国已批准第一代BTKi伊布替尼及国产第二代BTKi泽布替尼、奥布替尼治疗CLL。BTKi单药治疗CLL缓解率高、生存期长，但由于缓解深度不高，很少达到完全缓解（CR），微小残留病（MRD）阴性者更少，所以BTKi单药需要长期治疗，长期治疗存在以下缺陷：经济负担、耐药相关的克隆演变、依从性差等。目前报道BTKi的主要耐药机制为BTK和磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）基因突变等 [5,6]。由于BTKi单药治疗的局限性，在既往疗效评估标准上结合以MRD阴性为治疗目标的新药联合或新药与传统化学免疫治疗（CIT）联合的固定周期治疗正逐渐成为研究的热点 [6,7,8,9]。本研究分析报道本中心BTKi联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（BR）方案一线治疗CLL/SLL的疗效及安全性。

目的:总结上海交通大学医学院附属瑞金医院108例华氏巨球蛋白血症（WM）患者的临床特征和预后，并与应用BTK抑制剂（BTKi）单药的Pivotal研究比较。方法:回顾性分析2008年3月至2021年2月收治的症状性WM患者的临床特征、无进展生存（PFS）和总体生存（OS），其中52例患者进行MYD88突变检测。结果:108例患者中位年龄63（38~78）岁，男女比例3.5∶1。IPSS评分高危组43例（40%），中危组36例（33%），低危组29例（27%）。与Pivotal研究63例患者的基线特征比较，年龄、性别、IPSS危险度、血清IgM水平、PLT的差异无统计学意义，但HGB（86 g/L对105 g/L）、血清β 2-微球蛋白（3.1 mg/L对3.9 mg/L）、骨髓受累（13%对60%）、淋巴结肿大比例（41%对59%）低于Pivotal研究患者，脾肿大患者比例（27%对11%）高于Pivotal研究，差异均有统计学意义（ P值均<0.05）。MYD88突变整体检测阳性率77%。中位随访36（1~121）个月，中位OS时间为95个月，中位PFS时间为35个月。患者2年OS率（83%对96%）和5年OS率（67%对87%）低于Pivotal研究。2008-2021年，以BTKi、CD20单抗和蛋白酶体抑制剂治疗为主的患者比例从50%逐步提升至93%，2015-2021年诊断患者的长期OS较2008-2014年改善（ P=0.048）。 结论:包括BTKi在内的新药治疗使WM患者获益并改善其生存，中国WM患者MYD88和CXCR4突变检测阳性率及对BTKi的敏感性值得进一步探索。

目的:了解慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在中国各级医疗机构血液科、肿瘤科与淋巴瘤科的诊疗现状。方法:2021年3月至2021年7月期间国内多家医疗单位开展了一项多中心问卷调查，共纳入1000名符合研究条件的医生，采用面对面和线上问卷调查相结合的方式，利用标准化问卷对其所诊疗的CLL/SLL患者的疾病诊断、预后评估、治疗方案选择、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂使用等方面进行调查。结果:①受访医生接诊的CLL/SLL患者男性比例高于女性（62.0%对38.0%），年龄主要集中在61~70岁（占37.7%）；②在患者诊断上，除血常规外，受访医生大多进行了骨髓穿刺涂片、活检、免疫组化等检测；③仅13.7%的受访医生完全掌握了现有指南推荐的起始治疗指征；④在预后高危因素认知方面，受访医生对伴免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变、11q-的掌握远不如TP53突变和复杂核型这两个预后高危因素，且仅有17.1%的受访医生完全掌握了CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统；⑤在一线治疗方案中，BTK抑制剂是不同类型患者的一线治疗方案，且医生对伴高危因素和老年患者需优先使用BTK抑制剂已形成一定认知，但不同类型患者实际使用BTK抑制剂比例不高（31.6%~46.0%）；⑥69.0%的受访医生曾减量使用过BTK抑制剂，66.8%的医生曾中断BTK抑制剂超过12 d。导致减量或中断BTK抑制剂使用的主要原因为不良反应（房颤、重度骨髓抑制、出血、肺部感染等）、经济因素以及病情得到控制；⑦血液科医生和肿瘤科医生在CLL/SLL预后评估、治疗方案选择、BTK抑制剂应用等方面均存在一定差异。结论:目前中国各级医院血液科、肿瘤科与淋巴瘤科医生在CLL/SLL的诊断、治疗指征判定、预后评估、伴随疾病评估、治疗方案选择以及BTK抑制剂使用上仍有很多不足，由不良反应导致减量或中断/终止治疗的患者占比较高。

目的:探讨华氏巨球蛋白血症（WM）合并急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗方法。方法:回顾性分析2022年10月漯河市第一人民医院收治的1例WM合并T-ALL患者的临床资料，并进行文献复习。结果:患者为57岁男性，2012年7月在外院诊断为WM，化疗后病情稳定，口服沙利度胺维持治疗。2022年10月出现全身多发肿大淋巴结、纵隔腔占位和右侧胸腔积液，诊断WM合并T-ALL。给予V/CTP（长春新碱或环磷酰胺联合吡柔比星和地塞米松）方案诱导化疗2个疗程，复查微小残留病：未见单克隆T细胞和少量单克隆B细胞，肿大淋巴结缩小，纵隔占位几乎消失。第3个疗程给予中剂量阿糖胞苷巩固治疗。第4个疗程因干咳入院，拒绝骨髓检查，CT检查示髓外进展，采用泽布替尼联合常规化疗方案，持续随访中。结论:WM合并T-ALL罕见，目前尚无统一治疗方案。以布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂为基础的联合治疗方案可能会改善患者的预后。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势 [1]。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果 [2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗，但同时也暴露了伊布替尼的一些局限性。首先伊布替尼对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因 [3,4]。第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率 [5]。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。但部分CLL患者长期临床引用共价结合BTKi后会出现耐药问题，其中最可能的耐药机制是其结合位点突变。最常见的是半胱氨酸突变为丝氨酸（BTK C481S）或突变为精氨酸（BTK C481R），导致无法形成共价键并产生优势克隆，最终出现耐药。同时受限于药物半衰期，用药间隔期间BTK不能完全受到抑制也可能促进耐药问题产生 [6]。可逆非共价结合BTKi和BTK靶向蛋白水解嵌合体（BTK PROTAC）有望解决共价结合型BTKi的耐药问题，为共价结合型BTKi治疗失败的CLL带来希望。本文综述第二代BTKi治疗CLL临床试验研究结果，以及可逆非共价结合BTKi和BTK PROTAC临床进展，为临床治疗CLL提供参考。