目前肿瘤的治疗方式包括手术治疗、放疗、化疗、基因治疗、免疫治疗和中医中药治疗等，化疗是其中一种极其重要的治疗方式。然而，无论口服还是静脉等给药方式，化疗药物进入血液循环后导致药物利用率低、不良反应明显。超声联合微泡介导药物释放是一种有效的非侵入性、靶向给药传递技术，在超声波脉冲驱动下，微泡以每秒几十到几百米的速度振荡，可以偏转到血管壁或破碎成纳米量级的颗粒。同时，在聚焦的超声束作用下数百万的微泡发生爆破，可以增加细胞膜的通透性，靶向、无创、可逆地开放血脑屏障或血肿瘤屏障，从而有利于提高化疗药物的利用率、降低化疗药物的不良反应。本文主要对超声联合微泡介导药物靶向治疗肿瘤的研究进展进行综述。

目的:探讨超声介导载药微泡靶向药物释放(UTMD)技术联合藤黄酸(GA)对人结肠癌HCT116细胞增殖和凋亡的影响。方法:体外培养人结肠癌HCT116细胞，用不同浓度(分别为0、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0 μg/ml)的藤黄酸加入培养基培养细胞，筛选合适的藤黄酸浓度(2.0 μg/ml)，将细胞分为6组，分别为GA+微泡+超声组、GA+超声组、GA+微泡组、单用GA组、单用超声辐照组、对照组，采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法和流式细胞仪分别检测各组细胞的生长抑制率和凋亡率及细胞周期分布，组间分析采用独立样本 t检验。 结果:UTMD联合GA对人结肠癌HCT116细胞的生长抑制及促凋亡作用显著大于对照组与单用GA组，当处理时间为24、36、48 h时，GA+微泡+超声组的生长抑制率高于对照组(0.755±0.017比0.007±0.001、0.892±0.010比0.008±0.001、0.934±0.003比0.011±0.001， t＝60.489、120.670、358.247， P<0.05)、单用GA组(0.755±0.017比0.357±0.012、0.892±0.010比0.462±0.024、0.934±0.003比0.638±0.004， t＝26.643、23.719、89.067， P<0.05)，差异均有统计学意义。GA+微泡+超声组的凋亡率和处于G 2/M期的细胞比例高于对照组[凋亡率：(32.21±1.30)%比(3.33±0.09)%，G 2/M细胞比例：(56.97±0.31)%比(18.25±0.76)%， t＝31.217、66.391， P<0.05]、单用GA组[凋亡率：(32.21±1.30)%比(24.19±1.30)%，G 2/M细胞比例：(56.97±0.31)%比(28.43±0.40)%， t＝6.155、80.321， P<0.05]，差异均有统计学意义。 结论:UTMD可明显提升藤黄酸对人结肠癌HCT116细胞的增殖抑制及促凋亡作用。

目的:探讨应用纳米脂质体结合超声靶向微泡爆破(UTMD)技术介导改构型酸性成纤维细胞生长因子(MaFGF)对糖尿病(DM)早期大鼠左心室收缩功能的影响。方法:采用逆相蒸发法制备包载MaFGF的纳米脂质体。60只健康雄性SD大鼠随机挑选50只经腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立DM模型，其余10只作为对照组。将DM大鼠随机分为DM模型组、单纯MaFGF溶液组、MaFGF纳米脂质体组及MaFGF纳米脂质体＋UTMD组。DM模型诱导成功后每周干预两次，共计12周。各组于干预结束后行常规超声心动图及速度向量成像(VVI)检查，常规超声心动图测量左室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)，VVI测定乳头肌水平左室短轴观各节段平均峰值速度(Vs)、径向应变(Sr)及径向应变率(SRr)。处死大鼠，取心脏组织，用天狼星红染色法和TUNEL染色测定各组大鼠心肌胶原容积分数(CVF)和心肌细胞凋亡指数(AI)，并通过透射电子显微镜观察心肌超微结构的变化。结果:本研究所制备的MaFGF纳米脂质体形态较圆整，分散均匀、稳定性好且包封率高。干预12周后，DM模型组LVEF、LVFS、Vs、Sr及SRr较对照组明显降低(均 P<0.05)，而MaFGF纳米脂质体＋UTMD组LVEF、LVFS、Vs、Sr及SRr较DM模型组及其他各干预组明显升高(均 P<0.05)。天狼星红染色及TUNEL染色结果显示，DM模型组CVF、AI明显高于对照组(均 P<0.05)；MaFGF纳米脂质体＋UTMD组CVF、AI较DM模型组及其他各干预组显著减低(均 P<0.05)。透射电镜结果显示，与DM模型组相比，MaFGF纳米脂质体＋UTMD组心肌超微结构改善最为明显。 结论:应用纳米脂质体结合微泡靶向技术介导MaFGF可有效改善DM大鼠左心室收缩功能，其机制主要是MaFGF通过抑制心肌间质纤维化和减少心肌细胞的凋亡，从而实现心脏的保护作用。

目的 探讨超声靶向微泡爆破技术(UTMD)对SD大鼠Ⅰ型糖尿病肾病模型建立促进作用的可行性.方法 将40只雄性SD大鼠随机分为4组(每组10只):对照组(A组)、单纯链脲菌素(STZ)组(B组)、STZ+超声微泡组(C组)、STZ+超声微泡爆破组(D组).每周两次定时测量各组大鼠空腹血糖值(FBG),记录24 h尿量,检测尿微量白蛋白(mAlb),并计算尿白蛋白排泄率(UAER).当实验组大鼠UAER是对照组的3倍时,即认为糖尿病大鼠肾病模型建立成功,记录出现该变化的时间,并随即处死大鼠,左心耳取血测量血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)及血丙氨酸转氨酶(ALT),取肾脏组织于光镜下观察肾小球病理变化,免疫组化检测CD34在各组大鼠肾脏中的表达.结果 ①D组建立糖尿病肾病模型的时间较B、C组明显缩短,差异有统计学意义(P=0.000);B、C、D组间FBG、肾脏指数、UAER、BUN、SCr值显著高于A组,差异均有统计学意义(P＜0.01),四组间ALT比较差异均无统计学意义(P＞0.05);②B、C、D组大鼠均出现糖尿病肾病的病理变化;免疫组化B、C、D组CD34表达较A组升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 超声靶向微泡爆破技术能够明显缩短Ⅰ型糖尿病肾病大鼠成模时间,具有可行性.

目的 研究酸性成纤维细胞生长因子(acidic fibroblast growth factor,aFGF)肝素化纳米脂质体结合超声靶向微泡爆破技术(ultrasound-targeted microbubble destruction,UTMD)对糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的早期预防效果.方法 健康雄性Sprague Dawley大鼠75只,随机数字表法随机选择15只作为正常对照组(对照组),其余大鼠腹腔注射链脲佐菌素(70 mg/kg)建立糖尿病模型,将糖尿病大鼠又随机分成糖尿病模型组、aFGF溶液干预组、aFGF肝素化纳米脂质体干预组及aFGF肝素化纳米脂质体+UTMD干预组,每组15只.药物干预前及干预12周后均用速度向量成像(velocity vector imaging,VVI)评价大鼠心功能,测定收缩期径向速度(the segmental mean peak systolic radial velocity,Vs)、收缩期平均切向应变(systolic circumferential strain,Sc)及径向应变(systolic circumferential strain rate,SRc).处死大鼠取出心肌组织,Western blot分析心肌aFGF含量.通过Masson胶原染色及Tunel凋亡染色测定心肌胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)及心肌细胞凋亡指数(apoptosis index,AI).结果 aFGF肝素化纳米脂质体形态圆整,包封率高达(89.4±1.2)％且稳定性好.Western blot分析证实:相比于其他各个实验组,应用aFGF肝紊化纳米脂质体结合UTMD预防组大鼠心肌aFGF含量显著升高(P＜0.05).超声心功能结果显示:相比于其他实验组,应用aFGF肝素化纳米脂质体结合UTMD干预组的心脏Vs、Sc及SRc的绝对值显著升高(P＜0.05).同时Masson胶原染色及Tunel凋亡染色证实:相比于其他实验组,应用aFGF肝素化纳米脂质体结合UTMD技术干预组大鼠心肌CVF值及AI值显著下降(P＜0.05),接近正常对照组水平.结论 aFGF肝素化纳米脂质体联合UTMD技术能有效预防糖尿病引起的心肌结构及功能的病变,该技术有望成为预防糖尿病心肌病的新方案.

目的 研究包载改构型酸性成纤维细胞生长因子1(NMFGF1)的聚乙二醇(PEG)化长循环脂质体结合超声靶向微泡爆破技术(UTMD)对糖尿病心肌病(DCM)的治疗效果及机制.方法 新型水包水型乳化法制备载药长循环脂质体,并进行质量检测.选择15只SD大鼠作为正常对照组,其余腹腔注射链脲佐菌素(70 mg/kg)建立糖尿病模型,12周后通过超声心功能检查筛选出DCM大鼠.药物干预2周再饲养2周后行超声检查,评价各组大鼠心功能.处死大鼠取出心肌组织,通过天狼猩红染色、TUNEL凋亡染色检测心肌胶原容积分数(CVF)和心肌细胞凋亡指数(AI).结果 载药纳米脂质体形态圆整,包封率高达90.3％±1.4％.与DCM、DCM NMFGF1和NMFGF1-PEG脂质体组相比,NMFGF1-PEG+UTMD组大鼠的左心室舒张末内径(LVIDd)[(7.36±0.42)对(5.75±0.24)、(6.64±0.27)、(6.72±0.24)mm,均P<0.05]、左心室短轴缩短率(LVFS)[(50±3)对(33±2)、(44±5)、(43±3)mm,均P<0.05]显著升高,而左心室后壁厚度(LVPW)[(1.65±0.07)对(1.89±0.08)、(1.73±0.11)、(1.73±0.07)mm,均P<0.05]显著下降.天狼星红及TUNEL凋亡染色显示,NMFGF1-PEG+UTMD干预组的CVF及凋亡指数显著低于DCM组及其他各药物治疗组(均P<0.05).结论 载药PEG化长循环脂质体结合UTMD技术能够将NMFGF1高效、靶向递送到心肌组织,从而发挥NMFGF1抗氧化应激损伤效果,有望成为治疗DCM的一种新方法.

目的 探讨超声靶向微泡爆破技术对糖尿病肾病大鼠造模时间及肾功能的影响.方法 取32只SD雄性大鼠,随机分为对照组(正常大鼠)、A组(给予链脲佐菌素建立糖尿病肾病大鼠模型)、B组(给予链脲佐菌素+超声微泡技术建立糖尿病肾病大鼠模型)、C组(给予链脲佐菌素+超声靶向微泡爆破技术建立糖尿病肾病大鼠模型),每组各8只.比较各组造模时间、尿蛋白排泄率(UAER)、空腹血糖(FBG)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的差异.取各组大鼠肾脏组织,行苏木精-伊红染色,在光学显微镜下观察大鼠肾小球病理形态学改变.结果 A、B、C组均成功建立糖尿病肾病大鼠模型,造模期间无大鼠死亡的情况发生.相比A、B组,C组造模时间明显减少(P<0.01);A、B组造模时间比较,并无显著差异(P>0.05).相比对照组,A、B、C组UAER、FBG、SCr及BUN水平均明显升高(P<0.01);而各组ALT水平的比较,并无显著差异(P>0.05).经病理染色结果可知,对照组大鼠肾脏组织未见异常病理改变,而A、B、C组大鼠均出现一系列不同程度的糖尿病肾病的病理改变.结论 采用超声靶向微泡爆破技术制备糖尿病肾病大鼠模型可明显减少造模时间,具有良好的可行性和安全性.

目的 采用超声靶向微泡破坏技术介导galectin-7-siRNA转染,抑制大鼠移植心脏galectin-7表达,以达到靶向治疗心脏移植后急性排斥反应的目的.方法 制备携galectin-7-siRNA的ICAM-1靶向纳泡;构建大鼠同系移植(ISO)及异系移植(ALLO)心脏模型,并分为4组:ISO+磷酸盐缓冲液(PBS)组、ALLO+PBS+低功率聚焦超声(LIFU)组、ALLO+微泡(NBs)组及ALLO+NBs+LIFU组.于移植后第1、3、5、7天分别行超声靶向微泡定位释放治疗,治疗后取材比较各组心脏galectin-7表达及急性排斥反应分级.结果 制备的纳泡平均粒径(221.25±34.21)nm,平均电位(51.32±2.21)mV;galectin-7-siRNA携带率71.0％.ALLO+NBs+LIFU组galectin-7蛋白表达均低于ALLO+PBS+LIFU组和ALLO+NBs组(均P<0.05),ALLO+NBs+LIFU组急性排斥反应分级均明显低于ALLO+PBS+LIFU组及ALLO+NBs组(均P<0.05).结论 超声引导下携galectin-7-siRNA靶向微泡爆破治疗能降低大鼠移植心脏galectin-7表达,抑制急性排斥反应发生.

目的 探讨制备携Gαi2 C-末端肽段(Gαi2ctp)靶向超声造影剂的可行性及靶向性.方法 根据Gαi2ctp的质量将靶向微泡分为0.5、1.5、3 mg/L三组,利用静电吸附法制备Gαi2ctp靶向微泡,通过检测微泡大小、携带率来探索其最佳结合剂量.选取最佳剂量进行动物实验,复制犬房颤模型,利用超声靶向微泡破坏技术定点爆破微泡,采用免疫荧光法检测微泡的靶向性.结果 Gαi2ctp与SonoVue微泡可通过静电吸附法有效结合.1.5 mg/L组静置0.5、1、2 h Gαi2ctp靶向微泡携带率高于3 mg/L组,差异均有高度统计学意义(均P<0.01);1.5 mg/L组与0.5 mg/L组静置0.5、1、2 h Gαi2ctp靶向微泡携带率比较差异无统计学意义(P>0.05).1.5 mg/L组洗涤前后Gαi2ctp靶向微泡携带率比较,差异无统计学意义(P>0.05).3 mg/L组和0.5 mg/L组洗涤后Gαi2ctp靶向微泡携带率低于携带前,差异均有高度统计学意义(均P<0.01).犬左心房及肺静脉冰冻切片荧光显微镜下显示,实验组(携1.5 mg/L Gαi2ctp靶向微泡)犬左心房及肺静脉可见明亮的橙红色荧光表达,对照组(SonoVue空白微泡)未出现橙红色荧光.结论 本研究成功制备Gαi2ctp靶向超声造影剂,其大小均一、性质稳定,并可与靶组织特异性结合.

目的 探讨磁共振成像(MRI)多模态技术在超声靶向微泡爆破技术(UTMD)联合量子点(QDs)加载多西紫杉醇抗肿瘤药物[简写为CA-(Q-D-lip)]精准示踪和靶向治疗大鼠C6胶质瘤的应用价值.方法 选择80只雄性成年健康SD大鼠,分为对照组及4个不同治疗组{QDs溶液+超声爆破治疗组(Q-D+UTMD组)、空白脂质体+超声爆破治疗组(Blank lip+UTMD组)、QDs脂质体+超声爆破治疗组(Q-D-lip+UTMD组)和纤连蛋白靶向肽修饰的QDs脂质体+超声爆破治疗组[CA-(Q-D-lip)+UTMD组]},每组16只.治疗组从大鼠接种C6胶质瘤细胞后第7天开始定期给药,28 d内共接受7次给药.每次给药后立即行UTMD治疗,各组给药后第7、14、21、28天进行胶质瘤MRI常规、动态增强扫描及多扩散敏感因子(b)值扩散加权成像及荧光成像.计算增强MRI后胶质瘤体积;依据时间-信号强度曲线(TIC)特征,计算早期相对信号强化率(ARSER);分析不同数学扩散模型的评价效能.荧光成像仪检测胶质瘤QDs的分布特点,胶质瘤中靶向肽脂质体的靶向性.分析各组C6胶质瘤在同一及不同时间内体积变化、TIC信号强度差值及ARSER比较、多b值扩散加权成像中的多参数差异分析.结果 各组ARSER>60％.CA-(Q-D-lip)+UTMD组治疗后体积缩小最明显,ARSER最小,效果优于其他4组;CA-(Q-D-lip)+UTMD组随时间增加,表观弥散系数(ADC)、D、Dapp值整体呈上升趋势,Kapp、D*及f值呈下降趋势;其余4组随时间增加,ADC、D、Dapp值呈下降趋势,Kapp、D*及f值呈上升趋势;这些参数综合比较,ADC值相对稳定可靠,诊断效能较高;CA-(Q-D-lip)+UTMD组QDs量分布最多(第7天).结论 MRI多模态成像可精确评价CA-(Q-D-lip)+UTMD治疗胶质瘤的疗效.