核输出蛋白1（exportin 1, XPO1）是细胞中最关键也是研究最广泛的核质转运蛋白，既往研究证实XPO1在多种血液肿瘤和实体瘤中均有过表达，并且与疾病进展、药物抵抗及预后相关 [1]，提示它是一个潜在的肿瘤治疗靶点。XPO1抑制剂通过靶向抑制核输出，发挥多途径的抗肿瘤作用，且与多种药物发挥协同抗肿瘤作用，在急性髓系白血病（AML）靶向治疗肿瘤中的探索是近年来的研究热点。目前XPO1的选择性抑制剂塞利尼索已被批准用于复发难治性多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗。在AML领域也有多项基础及临床研究的数据显示，塞利尼索单药或联合治疗均表现出良好的抗白血病效果，或将成为AML治疗的新选择。本文就塞利尼索在AML领域的研究进展作一综述，分析可进一步探索的潜在治疗组合和研究方向。

维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）方案在难治/复发急性髓系白血病（R/R AML）患者中的缓解率可达50%，然而仍有约1/3的患者对该方案原发耐药。维奈克拉联合HMA一线治疗失败的患者经挽救治疗后预后仍较差，中位生存期仅2.9个月 [1]。维奈克拉耐药的机制复杂，另外R/R AML患者往往存在骨髓抑制、伴发感染等合并症，后续低强度治疗方案选择较为困难。塞利尼索（Selinxor）是第一个口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂 [2]。既往研究表明，XPO1在AML中高表达，参与肿瘤的发生发展。塞利尼索竞争性抑制XPO1核输出功能，激活肿瘤抑制蛋白如p53、p21的功能；并降低细胞质中致癌蛋白的水平，如C-kit、BCL2和MCL1，发挥抗白血病活性 [3]。本回顾性研究中我们分析了12例接受塞利尼索联合HMA地西他滨（DAC）、阿扎胞苷（AZA）治疗的R/R AML患者的临床资料，初步观察探讨其疗效和安全性。

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等治疗药物及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的不断发展改善了预后，但仍有部分患者耐药，表现为难治、复发，治疗选择有限。塞利尼索是一种首创、口服的选择性核输出蛋白抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白1发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内累积，癌细胞选择性凋亡，在复发难治性多发性骨髓瘤中显示出可控的毒性和良好的疗效。本文就塞利尼索的抗肿瘤机制、临床研究进展以及不良反应等进行讨论。

核输出蛋白1(exportin 1,XPO1)是一种细胞中主要的核输出蛋白,负责大量蛋白质以及多种RNA由胞核到胞质的输出.XPO1在多种恶性肿瘤中过表达,并导致调节蛋白在细胞内分布不均、肿瘤细胞增殖失控.因此,靶向XPO1迅速成为多种癌症的一种潜在治疗方法.塞利尼索是全球首个上市的XPO1抑制剂,在多种实体瘤及血液恶性肿瘤中表现出优异的抗肿瘤活性,美国食品药品监督管理局已批准其用于复发性/难治性多发性骨髓瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗.全文就塞利尼索在淋巴瘤中临床前研究和临床研究的应用进展进行综述.

核输出蛋白1(exportin 1,XPO1)是一种核质转运蛋白,负责大多数肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白的转运.XPO1在许多恶性肿瘤中过表达,并与疾病进展、治疗耐药性相关.选择性核输出抑制剂(SINE)是一类新型抗肿瘤药物,促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化,并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平,诱导肿瘤细胞凋亡.本文综述XPO1在肿瘤发生发展和耐药性中的作用、以及XPO1抑制剂治疗血液肿瘤的研究进展.

核输出蛋白1(exportin 1,XPO1)是细胞中最关键也是研究最广泛的核质转运蛋白,既往研究证实XPO1在多种血液肿瘤和实体瘤中均有过表达,并且与疾病进展、药物抵抗及预后相关[1],提示它是一个潜在的肿瘤治疗靶点.XPO1抑制剂通过靶向抑制核输出,发挥多途径的抗肿瘤作用,且与多种药物发挥协同抗肿瘤作用,在急性髓系白血病(AML)靶向治疗肿瘤中的探索是近年来的研究热点.目前XPO1的选择性抑制剂塞利尼索已被批准用于复发难治性多发性骨髓瘤(MM)和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗.在AML领域也有多项基础及临床研究的数据显示,塞利尼索单药或联合治疗均表现出良好的抗白血病效果,或将成为AML治疗的新选择.本文就塞利尼索在AML领域的研究进展作一综述,分析可进一步探索的潜在治疗组合和研究方向.

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是目前仍无法治愈的血液系统恶性疾病,绝大多数患者会对现有治疗药物耐药,最终进展为复发/难治性多发性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM),因此新药的研发及应用意义重大.选择性核输出蛋白抑制剂可通过阻断核输出蛋白 1(Exportin1,XPO1),以多种途径促进MM细胞凋亡、增加MM细胞对化疗的敏感性,对RRMM患者表现出良好疗效.本文主要对XPO1抑制剂塞利尼索(Selinexor)治疗MM的研究进展进行综述.

细胞的正常功能依赖于细胞内特定功能蛋白的正确定位,蛋白的核内外转运在维持细胞稳定平衡中发挥了重要的作用.蛋白的核输出依赖于核输出蛋白(Exportin1),又叫染色体区域稳定蛋白1(chromosome region maintenance1,CRM1,又叫XPO1),介导200多种蛋白核输出,大多数为肿瘤抑制蛋白,还有细胞周期调节蛋白及凋亡相关蛋白,例如P53,P21,Rb1,APC,BCR-ABL,FOXO,cyclinb1,s ur-vivin等,在生理条件下,在没有DNA损伤或其他致癌应激时,这些蛋白的核输出避免了自身的过度激活.然而在肿瘤细胞中,过度核输出这一行为则促进了肿瘤的发生[1].在应激或病理条件下,细胞中核浆运输机制调节障碍,其固有的抑制肿瘤能力被抑制,随后促进肿瘤形成、细胞存活、药物抵抗、肿瘤进展[2-4].研究表明,多种血液恶性肿瘤和实体瘤中CRM1表达水平升高,与不良预后相关[5-9].因此,CRM1有潜力成为癌症的治疗靶点,这促进了CRM1抑制剂的开发研究.从细菌毒素莱普霉素Bleptomycin到各种CRM1抑制剂的生产和试验,选择性核输出抑制剂(selective inhibitor of nuclear export,SINE)是目前研究中应用最广泛的核输出抑制剂,抑制效率高,毒性小,已经在血液肿瘤中和一些实体瘤中开展了Ⅰ/Ⅱ期临床试验,例如:胰腺癌,结直肠癌,急性髓系白血病,肉瘤等多种肿瘤.本文总结了CRM1抑制剂在一部分实体肿瘤中的临床前研究进展及其相关机制.

[目的]探讨核输出蛋白(XPO1)选择性抑制剂KPT-8602对人组织细胞淋巴瘤细胞系U937细胞增殖、周期、凋亡的影响及其可能的机制研究.[方法]以U937细胞为研究对象,给予不同浓度的KPT-8602处理细胞后,CCK-8法检测细胞活力;流式细胞术检测细胞周期及凋亡;Western blot法检测XPO1、p-AKT、AKT、Cleaved Caspase-3、p21的表达情况;荧光显微镜观察XPO1的亚细胞定位.[结果]CCK-8结果显示KPT-8602可抑制U937细胞的活力,在一定范围内具有剂量-效应依赖关系(P＜0.001)及时间-效应依赖关系(P＜0.001),但是对正常人外周血单个核细胞(PBMC)无明显影响;流式细胞仪检测显示不同浓度KPT-8602作用U937细胞48 h后,各组细胞周期停滞在G1期的比例增加(P＜0.001),细胞凋亡率增加(P=0.016);Western blot结果显示与正常人PBMC相比,U937细胞的XPO1表达明显升高(P=0.003);KPT-8602处理U937细胞后,XPO1表达下降(P=0.011),Cleaved Caspase-3表达增加(P=0.009),p-AKT表达下降(P=0.011),胞核及胞浆的XPO1蛋白的表达均下降(P＜0.05),货物蛋白p21在胞浆胞核的表达均升高(P＜0.05);荧光显微镜下观察到KPT-8602处理U937细胞后,XPO1在胞浆胞核中的表达均下降.[结论]KPT-8602能抑制U937细胞增殖,使细胞周期阻滞于G1期,诱导细胞凋亡;其机制可能与下调XPO1表达,抑制PI3K/AKT通路有关.

利用计算机辅助药物设计,筛选新型染色体区域维持因子(CRM1)共价靶向抑制剂,并探究其对结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)细胞增殖的影响.利用基于片段的药物设计方法在LFS-01母核结构的基础上设计新型CRM1抑制剂并利用ADME/T、共价对接等手段进行药物筛选得到小分子化合物LFS-829.MALDI-TOF质谱分析表明,LFS-829对CRM1具有靶向作用.用CCK-8法检测LFS-829对ENKTL细胞系SNK6及HANK-1增殖活性的影响,活细胞工作站观察药物作用下细胞形态的变化.利用免疫荧光技术分析LFS-829对CRM1核输出功能的影响.通过蛋白质免疫印迹实验、双荧光素酶报告基因实验以及酶联免疫吸附技术分析不同浓度的LFS-829作用下NF-κB信号通路的变化.借助流式细胞仪分析检测细胞凋亡,并通过蛋白质免疫印迹实验检测凋亡通路相关蛋白的表达.根据外周血单核淋巴细胞(PBMC)毒性测试、血小板毒性测试以及小鼠急性毒性实验对LFS-829进行安全性评价.结果表明,LFS-829能够与CRM1蛋白疏水活性口袋的半胱氨酸残基共价靶向结合,并选择性杀伤SNK6及HANK-1细胞,72 h的IC50分别为366和158 nmol/L.800 nmol/L LFS-829能够显著抑制CRM1的细胞核输出功能,促使IκB-α的细胞核聚集,下调NF-κB信号通路的转录活性,并显著上调凋亡通路蛋白p53、剪切型Caspase 3和剪切型Caspase 9的表达,诱导细胞凋亡.LFS-829对PBMC以及血小板没有明显的杀伤效果.在300 mg/kg的大剂量作用下,LFS-829未对小鼠造成实质性的组织损伤,安全性良好,具有良好的应用前景.