核输出蛋白1（XPO1）是人体关键的核输出蛋白，也是血液肿瘤治疗的有效靶点。塞利尼索作为首个XPO1抑制剂，已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于复发难治多发性骨髓瘤（MM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗。国内外多项临床研究结果显示，塞利尼索单药或联合用药疗效好且安全性可控。在我国，塞利尼索于2021年12月14日获批复发难治MM的适应证，为临床医师带来新的治疗选择。专家组成员经过充分讨论，并汇总国内外权威指南和文献，制定了塞利尼索在血液系统疾病中的临床应用指导原则，旨在为我国临床医师用药提供参考。

目的:探讨左西孟旦（levosimendan，Levo）对冠状动脉微栓塞（coronary microembolization, CME）后心肌损伤和LOX-1/p38 MAPK信号通路的影响。方法:采用随机数字表法将24只巴马小型猪随机分为假手术组（Sham组）、CME组、CME+左西孟旦预治疗+对照腺相关病毒转染组（CME+Levo+NC组）及CME+左西孟旦预治疗+ LOX-1过表达腺相关病毒转染组（CME+Levo+LOX-1组），每组6只。经冠脉介入法于前降支注射栓塞微球构建CME模型；Sham组则注射等量生理盐水代替。CME+Levo+NC组和CME+Levo+LOX-1组于造模前2周分别转染对照病毒和LOX-1过表达病毒，并均于造模前24 h开始持续静滴左西孟旦。心脏超声检测心功能指标；苏木精-伊红（HE）染色和苏木精碱性复红-苦味酸（HBFP）染色分别用于观察心肌组织病理改变和心肌微梗死区域；酶联免疫吸附测定（ELISA）用于检测血清肌钙蛋白I（cTnI）；脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（TUNLE）检测心肌细胞凋亡率；免疫荧光观察心肌组织LOX-1、Bcl-2、Bax、Caspase-3 p12和p-p38 MAPK蛋白表达情况。多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD- t检验。以 P<0.05为差异有统计学意义。 结果:⑴与Sham组比较，CME组小型猪左心室射血分数（LVEF） [（69.73±4.79）% vs （47.18±2.33）%， P<0.05]、左心室短轴缩短率（LVFS） [（42.47±2.54）% vs （21.43±1.76）%， P<0.05]、心输出量（CO）[（4.42±0.27）L/min vs （2.57±0.17）L/min， P<0.05]均显著下降，而左心室舒张期末径（LVEDd）[（32.37±1.33）mm vs （41.21±1.86）mm， P<0.05]显著增加，心肌微梗死面积占比[（3.73±0.87）% vs （20.72±2.49）%， P<0.05]显著增加，血清cTnI水平[（51.92±16.62）pg/mL vs （236.80±19.56）pg/mL， P<0.05]显著升高，心肌细胞凋亡率[（1.15±0.47）% vs （14.15±3.24）%， P<0.05]显著升高，心肌组织Bax、Caspase-3 p12、LOX-1和p-p38 MAPK蛋白表达明显上调（均 P<0.05），Bcl-2蛋白表达明显下调（ P<0.05）。⑵与CME组比较，CME+Levo+NC组小型猪LVEF[（47.18±2.33）% vs （55.48±3.92）%， P<0.05]、LVFS[（21.43±1.76）% vs （32.02±1.75）%， P<0.05]、CO[（2.57±0.17）L/min vs （3.45±0.25）L/min， P<0.05]均显著升高，而LVEDd[（41.21±1.86）mm vs （36.78±1.56）mm， P<0.05]显著下降，心肌微梗死面积占比[（20.72±2.49）% vs（11.63±3.12）%， P<0.05]显著减小，血清cTnI水平[（236.80±19.56）pg/mL vs （157.40±15.13）pg/mL， P<0.05]显著降低，心肌细胞凋亡率[（14.15±3.24）% vs （8.33±1.28）%， P<0.05]显著下降，心肌组织Bax、Caspase-3 p12、LOX-1和p-p38 MAPK蛋白表达明显下调（均 P<0.05），Bcl-2蛋白表达明显上调（ P<0.05）。⑶与CME+Levo+NC组比较，CME+Levo+LOX-1组小型猪LVEF[（55.48±3.92）% vs（48.52±1.69）%， P<0.05]、LVFS[（32.02±1.75）% vs （23.80±2.51）%， P<0.05]、CO[（3.45±0.25）L/min vs （4.25±0.23）L/min， P<0.05]均显著降低，而LVEDd[（36.78±1.56）mm vs （41.12±1.57）mm， P<0.05]显著增加，心肌微梗死面积占比[（11.63±3.12）% vs （18.93±1.58）%， P<0.05]显著增加，血清cTnI水平[（157.40±15.13）pg/mL vs （244.40±15.97）pg/mL， P<0.05]显著升高，心肌细胞凋亡率[（8.33±1.28）% vs （12.28±1.93）%， P<0.05]显著增加，心肌组织Bax、Caspase-3 p12、LOX-1和p-p38 MAPK蛋白表达明显上调（均 P<0.05），Bcl-2蛋白表达明显下调（ P<0.05）。 结论:左西孟旦可通过抑制LOX-1/p38 MAPK信号通路介导的心肌细胞凋亡而减轻CME后心肌损伤。

核输出蛋白1（exportin 1, XPO1）是细胞中最关键也是研究最广泛的核质转运蛋白，既往研究证实XPO1在多种血液肿瘤和实体瘤中均有过表达，并且与疾病进展、药物抵抗及预后相关 [1]，提示它是一个潜在的肿瘤治疗靶点。XPO1抑制剂通过靶向抑制核输出，发挥多途径的抗肿瘤作用，且与多种药物发挥协同抗肿瘤作用，在急性髓系白血病（AML）靶向治疗肿瘤中的探索是近年来的研究热点。目前XPO1的选择性抑制剂塞利尼索已被批准用于复发难治性多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗。在AML领域也有多项基础及临床研究的数据显示，塞利尼索单药或联合治疗均表现出良好的抗白血病效果，或将成为AML治疗的新选择。本文就塞利尼索在AML领域的研究进展作一综述，分析可进一步探索的潜在治疗组合和研究方向。

N6-甲基腺嘌呤(m6A)是发生在腺苷N6位置的甲基化，是真核mRNA上最普遍的内部修饰。越来越多的证据表明，m6A可调节基因表达，从而调节细胞的自我更新、分化、侵袭和凋亡等过程。m6A被m6A甲基转移酶复合物安装，被m6A去甲基化酶除去，被甲基结合蛋白识别，继而调节RNA代谢，包括翻译、剪接、输出、降解等。m6A水平的改变通过调控CDCP1、MYC、MZF1等肿瘤相关基因的表达参与肿瘤的发生发展。本文就m6A在肾癌中的研究进展进行综述，以期为阐明肾癌发生发展的机制、探索新的治疗策略提供依据。

维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）方案在难治/复发急性髓系白血病（R/R AML）患者中的缓解率可达50%，然而仍有约1/3的患者对该方案原发耐药。维奈克拉联合HMA一线治疗失败的患者经挽救治疗后预后仍较差，中位生存期仅2.9个月 [1]。维奈克拉耐药的机制复杂，另外R/R AML患者往往存在骨髓抑制、伴发感染等合并症，后续低强度治疗方案选择较为困难。塞利尼索（Selinxor）是第一个口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂 [2]。既往研究表明，XPO1在AML中高表达，参与肿瘤的发生发展。塞利尼索竞争性抑制XPO1核输出功能，激活肿瘤抑制蛋白如p53、p21的功能；并降低细胞质中致癌蛋白的水平，如C-kit、BCL2和MCL1，发挥抗白血病活性 [3]。本回顾性研究中我们分析了12例接受塞利尼索联合HMA地西他滨（DAC）、阿扎胞苷（AZA）治疗的R/R AML患者的临床资料，初步观察探讨其疗效和安全性。

目的:探讨不同参数的重复磁刺激(rMS)对人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞生长和分化的影响。方法:将不同频率、不同强度和不同脉冲数的rMS作用于体外培养的SH-SY5Y细胞，按照刺激强度设置最大输出强度的15%组、30%组、60%组，按照刺激频率设置0.5 Hz组、1 Hz组、5 Hz组、10 Hz组、20 Hz组，按照脉冲数设置每日800个脉冲组、1600个脉冲组，所有组均rMS干预4 d。应用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)检测细胞活力。采用神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP +)诱导SH-SY5Y细胞凋亡，采用全反式维甲酸诱导SH-SY5Y细胞分化，用免疫组化方法观察神经元特异核蛋白表达及表征细胞分化程度。 结果:在rMS对SH-SY5Y细胞增殖的影响方面，0.5 Hz的rMS抑制SH-SY5Y细胞增殖，10 Hz的rMS促进SH-SY5Y细胞增殖。rMS频率为5 Hz时，最大输出强度15%组和30%组的细胞增殖表现为明显加快( P<0.05)。1600个脉冲组的刺激效果优于800个脉冲组的刺激效果，其中10 Hz的rMS对细胞增殖有明显促进作用( P<0.05)。在rMS对SH-SY5Y细胞凋亡的影响方面，在30%最大输出强度下，0.5 Hz组和10 Hz组细胞凋亡被抑制( P<0.05)。在rMS对SH-SY5Y细胞分化的影响方面，0.5 Hz和10 Hz的rMS均能促进SH-SY5Y细胞向神经元分化。 结论:rMS能影响SH-SY5Y细胞增殖，表现为低频抑制、高频促进，且影响程度会随着刺激脉冲数的增多而提高。rMS对MPP +诱导的SH-SY5Y细胞凋亡具有保护作用，并能促进全反式维甲酸诱导的SH-SY5Y细胞向神经元分化。

目的:观察轮班工作对非超重/肥胖且血糖正常个体生物钟稳定性及胰岛素敏感性的影响。方法:将郑州大学第一附属医院非超重/肥胖的血液移植科轮班女性护士及体检科非轮班女性护士分为轮班工作组和非轮班工作组。酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清炎症因子[白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、脂肪因子(脂联素、瘦素、趋化素、内脂素)及褪黑素水平。实时定量PCR检测血清生物钟核心基因昼夜节律运动输出周期蛋白故障(Clock)和脑肌类芳香烃受体核转位蛋白1(Bmal1)表达。化学发光法测定皮质醇和空腹胰岛素水平，毛细管电泳法测定HbA 1C。此外，生物电阻抗法评估内脏脂肪面积(VFA)，基于问卷计算睡眠中期时间复合相位偏差(CPD)。 结果:轮班工作组褪黑素明显低于非轮班工作组( P＝0.023)，皮质醇明显高于非轮班工作组( P＝0.001)，Clock及Bmal1 mRNA表达高于非轮班工作组( P＝0.034, P＝0.047)。轮班工作组的空腹血糖、HbA 1C虽在正常范围，但已明显高于非轮班工作组( P＝0.011, P＝0.033)。轮班工作组虽体重指数正常，但VFA已明显高于非轮班工作组( P＝0.010)。且轮班工作组稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、IL-6、TNF-α、瘦素、趋化素及内脂素显著高于非轮班工作组( P＝0.033, P＝0.012, P＝0.001, P＝0.011, P＝0.021, P＝0.007)。此外，校正体重指数及活动因素发现，CPD与VFA( r＝0.434, P＝0.049)、炎症因子IL-6( r＝0.514, P＝0.017)、TNF-α( r＝0.700, P<0.001)及促炎脂肪因子瘦素( r＝0.473, P＝0.030)、趋化素( r＝0.439, P＝0.047)、内脂素( r＝0.521, P＝0.015)呈正相关。 结论:轮班工作可影响女性生物钟稳定性，在尚未超重/肥胖时已出现内脏脂肪、炎症因子和促炎脂肪因子增多及胰岛素敏感性下降。

目的:探讨长期节食状态下大鼠体内胆汁酸的变化及其机制。方法:20只健康雄性Wistar大鼠分为对照组和节食组，每组10只。对照组大鼠正常量饮食，节食组大鼠给予正常饮食量的50%饲养，12周后麻醉，采集各组大鼠血清、胆汁、肝脏和回肠组织样本，分离腹部脂肪称重，并计算腹部脂肪/体重比。计算胆汁流速。采用试剂盒和高效液相色谱串联质谱法测定各样本中总胆汁酸（TBA）及β-鼠胆酸（β-MCA）、牛磺β-鼠胆酸（Tβ-MCA）、胆酸（CA）、牛磺胆酸（TCA）、甘氨胆酸（GCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、甘氨鹅去氧胆酸（GCDCA）、去氧胆酸（DCA）、牛磺去氧胆酸（TDCA）、甘氨去氧胆酸（GDCA）、石胆酸（LCA）、甘氨石胆酸（GLCA）、牛磺猪去氧胆酸（THDCA）、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）、甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）的浓度，采用实时荧光定量聚合酶链反应测定肝脏和回肠组织法尼醇X受体（Fxr）“肠-肝轴”通路上胆汁酸相关核受体、代谢酶和转运体小异二聚体伴侣（ Shp） 、成纤维细胞生长因子15（ Fgf15） 、胆固醇7α-羟化酶（ Cyp7a1）、甾醇12α-羟化酶（ Cyp8b1） 、胆酸盐输出泵（ Bsep） 、多药耐药相关蛋白2（ Mrp2） 、Na +依赖性胆酸盐转运体（ Asbt）等的mRNA表达量。组间比较采用 t检验。 结果:与对照组相比，节食组大鼠体重与腹部脂肪/体重比均显著降低（ P<0.01）；血清TBA水平以及胆汁流速和胆汁酸经胆汁排泄量显著升高（ P<0.05）；肝组织中β-MCA、CA、GCA、CDCA、GCDCA、DCA、GDCA、LCA、GLCA、TUDCA和GUDCA的浓度显著升高（ P<0.05），而TCA、TDCA和THDCA的浓度显著降低（ P<0.05）；回肠组织中Tβ-MCA、TCA、DCA和TDCA浓度均显著降低（ P<0.05）；肝脏中次级胆汁酸和非结合型胆汁酸浓度明显增高（ P<0.05），回肠中结合型胆汁酸浓度显著降低（ P<0.05）。与对照组比较，节食组大鼠回肠和肝脏部位 Fgf15基因表达量均显著降低，回肠 Asbt基因表达量显著上调，肝脏中 Shp和 Cyp7a1的mRNA表达水平均显著上调，而 Cyp8b1的mRNA表达量显著降低（均 P<0.05）。 结论:节食大鼠饮食结构的改变促使体内胆汁酸呈现明显的特征性变化，究其机制可能与Fxr“肠-肝轴”的适应性调控有关。

目的:探讨神经纤维瘤蛋白1（NF1）在胆囊癌中的机制。方法:采用实验研究方法。培养人胆囊癌细胞系GBC-SD、NOZ、SGC996、EH-GB1、ZJU0428，人胚肾细胞系293T，人宫颈癌细胞系HELA；构建免疫共沉淀实验所需的重组质粒mRFP-YAP1 FL-FLAG和eGFP-MYC-NF1 2650~2750-HA，体外纯化Yes相关蛋白1（YAP1）截断体蛋白和NF1融合蛋白。分别采用等温滴定量热实验、GST pull-down实验、免疫共沉淀实验、免疫荧光和激光共聚焦检测NF1与YAP1的体内外相互作用，采用蛋白质免疫印迹法检测不同胆囊癌细胞系中NF1蛋白的表达水平。观察指标：（1）NF1与YAP1的体外相互作用。（2）NF1与YAP1的细胞内相互作用。（3）不同人胆囊癌细胞系中NF1蛋白的表达水平。结合解离常数由ITC200等温滴定量热仪自带软件输出，以 x±s表示。计数资料以绝对值表示。 结果:（1）NF1与YAP1的体外相互作用。①等温滴定量热实验结果显示：PPQY肽段滴定体外纯化YAP1的第1个WW1结构域蛋白存在相互作用，结合解离常数为（0.42±0.06）mmol/L；PPQY肽段滴定体外纯化YAP1的162~275蛋白区段存在相互作用，结合解离常数为（0.69±0.14）mmol/L。②GST pull-down实验结果显示：相对于GST蛋白和His-Sumo-YAP1 WW1反应体系，在GST-PPQY融合蛋白与His-Sumo-YAP1 WW1反应体系的蛋白泳道中可以观察到目的蛋白His-Sumo-YAP1 WW1；相对于GST蛋白和His-Sumo-YAP1 WW2反应体系，在GST-PPQY融合蛋白与His-Sumo-YAP1 WW2反应体系的蛋白泳道中可以观察到目的蛋白His-Sumo-YAP1 WW2。（2）NF1与YAP1的细胞内相互作用。①免疫共沉淀实验结果显示：在使用FLAG凝胶珠孵育共转染mRFP-YAP1 FL-FLAG和eGFP-MYC-NF1 2650~2750-HA的细胞裂解液中，观察到NF1蛋白的免疫印迹。②免疫荧光和激光共聚焦检测结果显示：在人胆囊癌细胞系NOZ的原位荧光中，YAP1和NF1荧光明显，主要定位于细胞质中。在人胆囊癌细胞系SGC996的原位荧光中，YAP1荧光明显，主要定位于细胞核中，NF1荧光不明显。（3）不同人胆囊癌细胞系中NF1蛋白的表达水平。蛋白印迹实验结果显示：以人宫颈癌细胞系HELA中NF1蛋白的表达量为标准，在人胆囊癌细胞系EH-GB1、GBC-SD、NOZ、SGC996、ZJU0428中，NF1蛋白的相对表达量分别为1.28、0、1.01、0、0。 结论:NF1可能通过直接作用于YAP1蛋白影响胆囊癌。

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等治疗药物及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的不断发展改善了预后，但仍有部分患者耐药，表现为难治、复发，治疗选择有限。塞利尼索是一种首创、口服的选择性核输出蛋白抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白1发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内累积，癌细胞选择性凋亡，在复发难治性多发性骨髓瘤中显示出可控的毒性和良好的疗效。本文就塞利尼索的抗肿瘤机制、临床研究进展以及不良反应等进行讨论。