目的 探讨我国基本药物过评仿制药情况和重复仿制现状.方法 搜集、整理国家药品监督管理局2017年8月1日至2023年9月1日公布的通过一致性评价的仿制药产品信息,统计分析过评仿制药的重复情况及其在2018年版《国家基本药物目录》中的分布与变化情况.结果 共收集到来自不同厂家的7431个仿制药产品,2818个品规,1170个品种,涉及26种药理作用类别和41种剂型.438种基本药物中,135(30.8%)种全部品规有过评仿制药,104(23.7%)种部分品规有过评仿制药,199(45.4%)种品规无过评仿制药.基本药物共计1128个品规,614(54.4%)个品规无过评仿制药,514(45.6%)个品规有过评仿制药.326(63.4%)个品规的基本药物过评仿制药重复产品数为1～3个,79(15.4%)个品规的基本药物过评仿制药重复产品数为4～6个,109(21.2%)个品规的基本药物过评仿制药重复产品数≥7个.结论 我国基本药物的仿制尚不均衡,部分基本药物过评仿制药过度重复仿制现象严重.

目的:考察国内环孢素软胶囊仿制药与参比制剂(原研药)在6种溶出介质中体外溶出曲线的相似性.方法:采用桨法进行溶出度试验,以含2％十二烷基硫酸钠(SDS)的pH 1.2盐酸溶液、含2％SDS的水溶液、含2％SDS的pH 4.5醋酸盐缓冲溶液、含2％SDS的pH 5.5醋酸盐缓冲溶液、含2％SDS的pH 6.8磷酸盐缓冲溶液和含2％SDS的模拟胃液为溶出介质,转速为50 r/min;采用高效液相色谱法测定环孢素的含量,色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C18,流动相为乙腈-水-磷酸溶液(73:27:0.25,V/V/V),流速为1.0 mL/min,检测波长为226 nm,柱温为60℃,进样量为20μL;通过绘制6种介质下的溶出曲线,并采用相似因子(f2)法考察国内3厂家样品(共5批)与1批原研药的相似性.结果:环孢素检测质量浓度线性范围为5～250μg/mL(r=0.9996～0.9999);方法学考察中精密度、稳定性(12 h)、重复性试验的RSD均<2.0％(n=6或7),回收率为98.4％～99.7％(RSD均小于2.0％,n=9);在含2％SDS的pH 1.2盐酸溶液以及含2％SDS的模拟胃液这2种介质中,6批样品15 min的累积溶出量均达到85％;5批仿制药与原研药溶出曲线的f2在含2％SDS的水溶液中分别为75、45、57、42、83,在含2％SDS的pH 4.5醋酸盐缓冲溶液中分别为44、76、38、32、76,在含2％SDS的pH 5.5醋酸盐缓冲溶液中分别为76、47、49、40、79,在含2％SDS的pH 6.8磷酸盐缓冲溶液中分别为52、49、55、48、80.结论:3个国内厂家5批环孢素软胶囊仿制制剂与原研药在体外溶出曲线相似性方面比较显示有差异.

目的 为我国改良型新药政策改革提供建议,落实新化药注册分类管理,合理分配注册审评监管资源,最终深化审评审批制度改革.方法 对美国505(b)(2)路径下改良型新药政策进行解读,辨析创新药、改良型新药及仿制药申报关键性特点.结合典型案例提炼制度关键点,细分不同申请类别适用情形.最终与我国新药注册制度进行对比分析,发现政策改革方向.结果 政策影响下美国改良型新药上市数量上升;研发者减免重复研究,聚焦药品的改良发展;产业保持创新态势;新药注册体系严密,各类申报呈现差异性;产品产权界定清晰,鼓舞研发热情.结论 我国亦有改良型新药申报通道特殊化设计的必要性,定位于促进临床改良,减免重复研究并完善产权保障.

目的:对硫辛酸注射液的原研药与国内2个厂家的仿制药进行制剂质量比较及小鼠急性毒性实验研究,探讨一致性评价方法的项目.方法:依据《中国药典》的相关质量标准,检测并比较3个厂家硫辛酸注射液样品的理化性质(性状、pH、渗透压等)、含量、有关物质及小鼠急性毒性实验(n=10)中的半数致死量(LD50)及以注射液原液注射给药后小鼠(n=30)死亡情况.结果:原研药与2个仿制药在理化性质和有关物质检查方面均符合质量标准,3个样品含量均为95％～105％;急性毒性试验结果显示2个仿制药的LD50值(LD50:247.911 mg/kg,95％置信区间222.209～277.999 mg/kg;LD50:215.291 mg/kg,95％置信区间196.637～235.053 mg/kg)明显低于原研药的LD50值(LD50:266.534 mg/kg,95％置信区间250.597～283.418 mg/kg),但差异无统计学意义(P>0.05).取注射液原液直接单剂量注射时,3次重复实验结果显示2个仿制药引起的小鼠的死亡数(26、28只)与原研药(19只)比较差异有统计学意义(P均<0.05),且给药后原研药小鼠出现窜动和惊叫等兴奋性反应,而2个仿制药呈现抑制性反应.结论:硫辛酸注射液的2个仿制药与原研药在制剂质量标准方面均符合《中国药典》的有关规定,但是急性毒性实验结果差异较大,难以证明这2个仿制药与原研药的一致性;在注射液的一致性评价项目中建议纳入急性毒性实验.

目的 建立硝苯地平缓释片Ⅰ体外溶出曲线测定方法 ,并考察原研药与国产仿制药硝苯地平缓释片Ⅰ体外释放行为的一致性.方法分别以4种不同pH溶液为溶出介质,采用高效液相色谱法考察0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12 h时的释放度,建立原研药和11个厂家国产仿制药的体外溶出曲线,并采用f2相似因子法进行比较.结果 硝苯地平缓释片Ⅰ体外溶出曲线测定法的精密度、稳定性、重复性及加样回收试验的RSD均小于2％;国产仿制药与原研药在4种溶出介质中的溶出曲线均有一定差异,11个厂家的仿制药前4 h释放过快;除5个厂家在部分溶出介质中f2值大于50外,其他厂家在4种溶出介质中f2值均小于50.结论 建立的硝苯地平缓释片Ⅰ体外溶出曲线测定方法简单、快速、准确,国产仿制药与原研药体外释放行为不一致,为我国硝苯地平缓释片Ⅰ仿制药质量一致性评价工作提供了参考.

目的:评价奥卡西平刻痕片仿制药与原研药溶出行为的一致性,并比较两者的外观、半片制剂的脆碎度及分割质量损失以及不同企业原料药的晶型、晶体形貌.方法:采用高效液相色谱法测定含量;采用桨法(设置转速60 r/min,温度37.0℃)测定仿制药与原研药在4种不同溶出介质[含0.6％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH=1.2)、含0.6％十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲溶液(pH=4.5)、含0.6％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲溶液(pH=6.8)、含0.6％十二烷基硫酸钠的水溶液]中的累积溶出度,采用相似因子法评价两者溶出曲线的相似性,并评价半片与整片制剂的批内均一性;采用脆碎度检测仪及电子天平测定半片制剂的脆碎度及分割质量损失;采用X射线衍射仪及扫描电子显微镜观察不同企业原料药的晶型和晶体形貌.结果:奥卡西平检测质量浓度的线性范围为33.42～401.09μg/mL(r=0.9999);定量限为0.10μg/mL,检测限为0.04μg/mL;精密度、稳定性、重复性、耐用性试验的RSD均小于2％;回收率为99.80％～101.63％(RSD为0.37％～0.91％,n=3).仿制药A、B和原研药在4种不同溶出介质中90 min时的平均累积溶出度分别为92％、87％、90％[含0.6％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH=1.2)];94％、94％、90％[含0.6％十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲溶液(pH=4.5)];95％、95％、91％[含0.6％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲溶液(pH=6.8)];97％、98％、95％(含0.6％十二烷基硫酸钠的水溶液).仿制药A、B和原研药在上述4种溶出介质中的相似因子分别为66、81,71、69,71、61,59、39.前15 min时,仿制药A、B和原研药半片与整片的溶出度差值分别为-3％～13％、-2％～24％、-3％～7％;仿制药A半片、整片累积溶出度的RSD分别为6％～14％、2％～9％(n=12),仿制药B为4％～10％、1％～8％(n=12),原研药为2％～7％、2％～8％(n=12).原研药外观为梭形,刻痕较深;仿制药片形各异,且刻痕明显浅于原研药.仿制药A、B和原研药的脆碎度、分割质量损失分别为0.62％、0.67％,0.12％、0.11％,0.08％、0.05％.国产原料药呈不规则的块状和碎屑,原研药企业产原料药呈规则的扁平长方体和规则的条状且碎屑少;但两者的X射线衍射特征峰基本一致.结论:仿制药A在4种溶出介质中的溶出行为与原研药一致;仿制药B在含0.6％十二烷基硫酸钠的水溶液中的溶出行为与原研药不同;原研药掰分前后批内均一性无明显变化,而仿制药A、B掰分后的批内均一性较整片有所降低;仿制药的脆碎度和分割质量损失均高于原研药;两者原料药晶型相同但晶体形貌存有差异.

目的 了解我国仿制药一致性评价政策实施现状、成效和存在的问题.方法 搜集、整理国家药品监督管理局官网公布的通过一致性评价的药品(以下简称"过评仿制药")信息,统计分析过评仿制药的基本情况及其在各版《国家基本药物目录》(以下简称"基药目录")、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(以下简称"医保目录")以及各批国家组织药品集中带量采购中选结果(以下简称"集采目录")中的分布与变化情况.结果 2017-2021年,我国已有415种化学仿制药通过一致性评价,涉及309个品种、1822个产品、6类剂型、17种药理作用类别,相关药品生产企业共计492家(除12个产品未查到所属企业外),分布于我国30个省份;过评仿制药在基药目录中的占比由2012年版的0.96％增长到2018年版的25.40％,在医保目录中的占比由2017年版的2.13％增长到2021年版的11.68％,在前五批国家集采目录中共占81.65％,进入目录后价格最大降幅达97.52％.结论 我国过评仿制药数量和三大目录所含过评仿制药数量在不断增加,实现了政策联动;价格大幅降低,使得相关药品的可获得性和可负担性得到提升.但我国仍存在过评仿制药总量偏少、品种重复率较高、在三大目录中的占比依然偏低、供应保障措施有待加强等问题.

目的 建立检测地塞米松磷酸钠注射液中有关物质的高效液相色谱法,比较仿制制剂和原研制剂的质量差异.方法 色谱柱为Kromasil C8柱,流动相A为0.1 mol/L乙酸铵溶液(用乙酸调pH至3.8)-甲醇(65:35,V/V),流动相B为0.1 mol/L乙酸铵溶液(用乙酸调pH至4.0)-甲醇(30:70,V/V),梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,检测波长为254 nm.结果 地塞米松磷酸钠与7个已知杂质A-G分离良好,质量浓度在0.596～11.916μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9994).变更处方后,不再添加抗氧剂亚硫酸钠,不再检出杂质Ⅰ.仿制制剂中已知杂质、未知杂质的数量和含量均与原研制剂相当.结论 该方法操作简单、重复性好、专属性强,可用于地塞米松磷酸钠注射液的杂质检查,保障仿制制剂质量不劣于原研制剂.

目的 建立盐酸拉贝洛尔片溶出度的测定方法,评价盐酸拉贝洛尔片仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性.方法 采用桨法,以高效液相色谱(HPLC)法测定制剂在4种溶出介质(pH1.2盐酸溶液、水、pH 4.0醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的溶出量,色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.1％磷酸溶液(25:75,V/V),流速为1.0 mL/min,检测波长为230 nm,柱温为40℃,进样量为20μL;计算累积溶出度,绘制溶出曲线,并采用相似因子(f2)法评价溶出曲线的相似性.结果 盐酸拉贝洛尔在4种溶出介质中的质量浓度均在10.11～1011.00μg/mL(r=0.9997,0.9998,0.9996,0.9999)范围内与峰面积线性关系良好;精密度、稳定性、重复性试验结果的RSD均小于1.5％.以参比制剂为对照,B厂仿制制剂样品以pH1.2盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质时所得溶出曲线与参比制剂具有相似性,C厂仿制制剂在4种溶出介质中均无此相似性.结论 本方法适用于测定盐酸拉贝洛尔片的溶出度,可为盐酸拉贝洛尔片仿制制剂的质量一致性评价提供参考.

目的 建立奥卡西平片中有关物质的含量测定方法.方法 采用超高效液相色谱(UPLC)法,以ZORBAX Eclipse Plus C18为色谱柱,乙腈-0.01 mol/L乙酸铵溶液(pH6.0)为流动相进行梯度洗脱,流速为0.5 mL/min,检测波长为230 nm,柱温为35℃,进样量为10 μL.结果 奥卡西平和杂质A、B、C、D、E、I、K、L、N检测质量浓度线性范围分别为0.192～1.440、1.019～7.639、0.208～1.559、0.230～1.727、0.389～2.915、0.182～1.364、0.393～2.945、0.199～1.493、0.199～1.490、0.200～1.503 μg/mL(r均大于0.999);检测限分别为0.046、0.037、0.049、0.027、0.077、0.040、0.114、0.054、0.055、0.039 μg/mL,定量限分别为0.152、0.122、0.162、0.090、0.258、0.132、0.380、0.181、0.185、0.130 μg/mL;精密度、重复性、稳定性(24 h)、耐用性试验的RSD均小于5.0％;平均回收率为92.8％～105.6％(RSD≤3.0％,n=9).原研制剂样品中仅检出杂质K和未知杂质,其总含量为0.078％～0.083％;国内Ⅰ企业产仿制制剂样品中检出杂质A、B、D、I和未知杂质,其总含量为0.147％～0.163％;国内Ⅱ企业产仿制制剂样品中检出杂质A、B、I和未知杂质,其总含量为0.085％～0.161％.结论 所建UPLC法快速,灵敏度高,准确度、稳定性、耐用性好,可用于同时测定奥卡西平片中9种已知杂质的含量.