目的:总结已公开的化学药改良型新药临床试验开展情况,以期为后续化学药改良型新药临床试验的顺利开展提供参考.方法:通过国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台并结合药智、丁香园等第三方数据库,检索2020年1月1日至2023年12月31日期间的化学药改良型新药临床试验信息,并采用Excel等方法进行统计分析,研究其临床试验开展情况.结果:自2020年1月1日至2023年12月31日,化学药改良型新药临床试验公示的数量逐年上升,3年时间总计公示了548次.其中,2.2类改良型新药占比最高,超过50％,2.1类改良型新药占比最少.开展的临床试验分期主要以Ⅰ期临床研究为主.结论:化学药改良型新药可借鉴已上市产品的临床开发数据,减免部分临床研究,缩短研发周期,这些是目前新药研发的热点.

盐酸米托蒽醌脂质体注射液作为新型蒽环类药物脂质体制剂，目前已被批准用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）成年患者。盐酸米托蒽醌脂质体注射液属于2.2类改良型新药，于2022年1月7日在中国获批上市，目前其在临床实践中的应用数据有限。为进一步规范盐酸米托蒽醌脂质体注射液在PTCL中的临床应用，专家组成员结合盐酸米托蒽醌脂质体注射液相关临床研究数据，制定了该临床应用指导原则，供临床医生参考。

目的 以糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)为目标菌株,对本实验室研发的植物药组方MYF-20的乙醇提取物进行抗菌活性及初步作用机制研究.方法 采用改良CLSI-M27A法确定组方对马拉色菌的最小抑菌浓度,电导率法以及扫描电镜形态学观察研究MYF-20对马拉色菌细胞完整性的影响,铜皂法检测组方对马拉色菌脂肪酶活性影响,构建大蜡螟感染模型评价MYF-20的体内药效.结果 MYF-20对马拉色菌的最小抑菌浓度为7.83 mg/mL(生药干重),MYF-20处理后,菌液相对电导率显著上升(P＜0.01);扫描电镜证实了菌体芽孢断裂、细胞破裂内陷的发生;脂肪酶活性被显著抑制(P＜0.01).大蜡螟体内实验证明,MYF-20可以显著提高大蜡螟马拉色菌感染模型的存活率与黑化健康评分,降低体内真菌负荷(P＜0.01).结论 MYF-20对马拉色菌在体内外均具有强抗菌活性,可通过多途径发挥其抑菌功能,具有成为抗马拉色菌植物类新药的一定潜力.

目的 总述我国抗肿瘤药物临床试验研究热点.方法 提取药物临床试验登记与信息公示平台 2013 年至 2020 年登记的我国(该平台未收录香港、澳门、台湾相关信息)除生物等效性试验外的抗肿瘤药物临床试验信息,包括药物类型、临床试验分期、药物靶点、申办者、机构等.采用Gephi 0.9.2 软件生成社会网络合作图.结果 共纳入 2 143 项抗肿瘤药物临床试验,其中 2014 年和 2015 年的数量较少(97 项、104 项),从 2016 年起逐年增加(从 211 项增至 477 项);其中,药物类型以化学药物的临床试验最多(1 238 项),以试验分期Ⅰ期药物临床试验数量最多(951 项).共涉及药物靶点 99 种(除未披露的外),药物临床试验数量排前 3 的药物靶点为程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1,281 项,13.11%),表皮生长因子受体(128 项,5.97%),人表皮生长因子受体 2(79 项,3.69%);临床试验适应证主要集中于实体瘤(389 项)、肺癌(382 项)、乳腺癌(239 项)、淋巴瘤(229 项)、肝癌(148 项).共 722 个申办者与 617 个药物临床试验机构建立合作关系;开展抗肿瘤药物临床试验较多的申办者分别为江苏恒瑞医药股份有限公司、上海恒瑞医药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司,机构分别为北京大学肿瘤医院、河南省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院.结论 PD-1/PD-L1是肿瘤靶向治疗领域最热门的药物靶点.开展抗肿瘤药物临床试验应密切关注我国有关新药研发和注册的政策法规和指导原则,并关注具有临床价值的肿瘤创新药或改良型新药的研发.

目的 回顾性分析双重靶向抗肿瘤新药早期临床研究设计策略的特点.方法 通过汇总2015-01-01-2023-10-31完成以双特异性抗体(BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T)治疗为主的早期临床试验,从起始剂量和剂量递增设计、剂量扩展试验、主要不良事件(AE)等方面进行回顾性分析.结果 共纳入BsAbs早期临床试验13个,双靶点CAR-T治疗早期临床试验12个.在起始剂量选择方面,在BsAbs中,应用基于药代动力学/药效学模型方法(15.38％),应用最低预期生物效应水平方法(7.69％).在剂量递增设计方面,BsAbs以"3+3"设计和基于模型设计为主(23.08％),双靶点CAR-T治疗以改良的"3+3"设计(25.00％)为主.在剂量扩展试验方面,BsAbs涉及剂量扩展试验设计比双靶点CAR-T治疗多(53.85％和25.00％).BsAbs和双靶点CAR-T治疗的主要AE为细胞因子释放综合征(61.54％和50.00％).结论 双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计既需要继承传统经典设计,还需要适应性设计的不断改良和优化.

贝莱斯芽孢杆菌(Bacillus velezensis)是生防芽孢杆菌中的重要代表,作为微生物农药的核心菌种,已被广泛应用于作物病害生物防治.贝莱斯芽孢杆菌具有植物内生性,其生防作用机制主要包括产生次级代谢产物对抗植物病原物;改善宿主植物根际微生物群落,促进宿主营养和生长;激发宿主植物产生防御反应,诱导植物获得系统抗性.其中,产生次级代谢产物是其最重要的生防作用机制.贝莱斯芽孢杆菌含有多个编码生物合成次级代谢产物的基因簇,其中包括编码聚酮化合物合酶(PKS)和非核糖体肽合成酶(NRPS)的基因簇,同时存在核糖体途径合成次级代谢产物基因簇.通过非核糖体途径可产生脂肽类化合物、聚酮类化合物、二肽和铁载体;通过核糖体途径产生小菌素、细菌素、羊毛硫抗生素.这些具有生物活性的次级代谢产物成为了天然新药和候选抗生素的储存库,对于解析生防菌作用机制具有重要意义.本文综述了贝莱斯芽孢杆菌的命名与更迭,产生次级代谢产物的类型、合成与调控基因以及靶标病原菌,以期为生防菌株的改良和生物农药的研发提供参考.

我国化学创新药物产业正蓬勃发展,药物创新体系不断完善,国产创新药及高端制剂处于快速发展阶段,将为我国新药研发格局带来深刻变革.化学药物质量控制是药物研发的重点,是药品安全有效的前提.围绕化学药物产业发展战略,攻坚关键核心技术,要重视科技创新.结合当前国内外前沿理念及技术,未来我国化药制造将持续发展.从化药制造关键质量属性辨识、化药生产质量源于设计和化药质量控制与剂型改良3个角度展开论述,以近10余年国内外相关研究为参考,围绕化药产业发展战略,紧扣关键质量属性与质量源于设计理念对化药质量控制相关内容进行归纳总结,以期为化药质量控制提供方向和参考.

目的:针对局部给药局部起效药物的特殊性,探讨并阐释其临床试验设计和评价的特殊考虑.方法:在广泛调研国内外监管机构发布的局部给药局部起效药物研发技术指导原则及相关文献、梳理相关药物研发情况和审评实践的基础上,结合案例分析和专家研讨意见,探讨了不同注册类型下局部药物临床研发的技术标准.结果与结论:申请人应基于药物临床需求和研发背景,制定相应的研发策略.对于创新药,除遵循创新药开展临床试验的一般考虑外,还应结合药物的剂型特点、给药途径、应用部位等,开展特定的研究.同时因局部药动学、药效学研究存在采样等技术难度或伦理问题,药学质量研究和全面的非临床研究尤为重要;改良型新药需结合改良前同活性成分药物的临床数据基础,开展必要的探索性和确证性试验,以证明改良型新药具有安全性和有效性等临床优势;局部给药局部起效的仿制药,则需在与原研参比制剂进行药学、非临床方面充分对比研究的基础上,考虑开展必要的人体药动学、药效学甚至临床等效性对比试验等,证明仿制药与参比制剂质量和疗效的一致性.

通过分析2016—2021年化学药改良型新药的申报审批情况,从化学药改良型新药的治疗领域分布、改良的剂型统计、优先审评审批数据等角度分别比较分析,以期为化学药改良型新药的研究开发提供思路和参考.结果表明在研发分类选择方面,选择2.2和2.4类改良型新药治疗往往会获得较高的注册成功率,其研发风险和技术难度相对较低,可以作为未来研究与开发的重点;在治疗领域方面,抗肿瘤药和免疫机能调节药、神经系统用药等是改良型新药的研发热门,符合我国政策导向;在剂型选择方面,高端制剂技术可作为2.2类改良型新药的研发切入口;在审评审批通过率方面,避免如注射用紫杉醇聚合物胶束等品种的"扎堆"申报.

近年来,随着我国生物制药自主创新能力的提高,越来越多的创新型抗体药物申请注册临床试验.按照其技术特点,可分为全新序列抗体(改良型抗体或新靶点抗体)、双特异性抗体(或复方抗体)、抗体偶联物等三类.与生物类似药不同,创新型抗体的开发具有“创试性”、“阶段性”和“渐进性”等显著特点.与之相适应,其药学评价内容与技术要求也区别于生物类似药.本文总结了近年来国内外创新型抗体的发展趋势与申报现状,对代表品种的技术特点进行分析.并结合新药审评实践,着重就创新型抗体药学评价的关注点、一般考虑与评价要点展开探讨,以期促进此类药物由研发顺利转入早期临床试验阶段.