目的:探讨转移性肾细胞癌伴肾静脉或下腔静脉癌栓患者行减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术的安全性和有效性。方法:回顾性分析2015年2月至2019年5月北京大学第三医院收治的56例转移性肾细胞癌伴静脉癌栓且行手术治疗患者的病例资料。男44例(78.6%)，女12例(21.4%)。平均年龄(59.2±10.7)(22~82)岁。临床表现仅有局部症状26例(46.4%)，仅有全身症状8例(14.3%)，同时合并局部症状和全身症状12例(21.4%)，无症状者10例(17.9%)。肾肿瘤位于右侧35例(62.5%)，左侧21例(37.5%)。肿瘤直径平均(10.1±3.8)(1.5~21.1)cm。美国麻醉医师协会评分2分45例(80.4%)，3分11例(19.6%)。术前血红蛋白(118.2±23.1)(72~178)g/L，白蛋白(37.9±5.6)(23~50)g/L，总蛋白(67.7±6.7)(43~81)g/L，血肌酐(111.3±119.6)(32~958)μmol/L。静脉癌栓Mayo分级0级16例(28.6%)，Ⅰ级14例(25.0%)，Ⅱ级17例(30.4%)，Ⅲ级4例(7.1%)，Ⅳ级5例(8.9%)。临床淋巴结分期cN 0期14例(25.0%)，cN 1期42例(75.0%)。单纯骨转移5例(8.9%)，单纯肺转移16例(28.6%)，单纯肾上腺转移2例(3.6%)，单纯肝转移6例(10.7%)，≥2个部位的多系统转移27例(48.2%)。56例共发现91处转移灶，发生肺转移37处(40.7%)，肝转移18处(19.8%)，骨转移21处(23.1%)，肾上腺转移15处(16.5%)。56例均为国际转移性肾细胞癌联合数据库(IMDC)预后评分中危组。采用腹腔镜手术22例(39.3%)，开放手术30例(53.6%)，4例(7.1%)腹腔镜手术中转开放手术。Mayo 0级癌栓的手术处理方法同根治性肾切除术。MayoⅠ级癌栓主要采用satinsky心耳钳部分阻断下腔静脉后取栓。MayoⅡ级癌栓需要依次阻断癌栓远心端腔静脉、对侧肾静脉及近心端腔静脉后切开下腔静脉取栓。MayoⅢ级癌栓需要游离肝脏并采用Pringer法阻断第一肝门后取栓。MayoⅣ级癌栓可采用切开膈肌中心腱或直接切开膈肌取栓，或采用体外循环取栓。6例(10.7%)因肿瘤侵犯血管壁切除下腔静脉壁。32例(57.1%)因术前影像学提示肿瘤侵犯肾上腺或发生肾上腺转移行同侧肾上腺切除术。23例(41.1%)行同侧淋巴结清扫术。本组中孤立性转移灶者11例，其中行手术切除孤立性转移灶者8例，未手术者3例。姑息性肾切除术后辅助治疗采用舒尼替尼43例，培唑帕尼9例，阿西替尼3例，索拉非尼者1例。 结果:本组56例手术均顺利完成，无术中死亡病例。手术时间(326.8±114.9)(108~589)min。术中出血量(1 435.2±1 513.4)(20~6 000)ml，30例术中输注红细胞，平均(1 456.7±832.8)(400~3 600)ml；15例术中输注血浆，平均(700.0±473.6)(200~1 800) ml。术后住院时间(10.6±4.6)(5~26)d。术后1周血肌酐(109.5±98.7)(47~772)μmol/L。病理诊断为肾透明细胞癌46例(82.1%)，乳头状肾细胞癌7例(12.5%)，未分类肾细胞癌3例(5.4%)。WHO/ISUP 2016核分级1级1例(1.8%)，2级20例(36.4%)，3级18例(32.7%)，4级16例(29.1%)。22例(39.3%)发生术后早期并发症。其中，Clavien分级Ⅰ级1例，为伤口感染；Clavien分级Ⅱ级16例，包括因贫血输血5例，乳糜瘘3例，术后肺部感染4例，术后下肢静脉血栓2例，房颤1例，附睾炎1例；Clavien分级Ⅲa级1例，为气胸行胸腔闭式引流；Clavien分级Ⅳ级2例，包括术后急性脑梗塞1例，术后肾功能不全1例；Clavien分级Ⅴ级2例，为围术期死亡。56例中5例失访，2例发生围术期死亡，余49例中位随访14(1~39)个月，平均生存时间(25.6±2.5)个月，中位生存时间25个月。结论:对转移性肾细胞癌伴静脉癌栓患者行减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术相对安全有效。对于有临床症状、IMDC预后评分中危组、手术意愿强烈的患者，可选择减瘤性肾切除术及静脉癌栓取出术联合术后辅助靶向治疗的综合治疗模式。

目前用于治疗晚期肾癌的常用方案为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)[1],然而,TKI治疗患者的客观缓解率和总生存期并不令人满意[2].最近,免疫检查点抑制剂被用于晚期肾癌治疗,效果较好[3].TKI联合免疫检查点抑制剂的客观缓解率有明显改善,在Ⅰ期临床研究中,阿昔替尼联合派姆单抗治疗的客观缓解率为50％[4].然而,静脉注射派姆单抗的不良反应较多[5].此外,这种联合用药每月花费约10万元,费用巨大.2015年12月至2016年10月我们在3例晚期肾癌患者中尝试使用阿西替尼(每次5 mg,每日2次)联合低剂量派姆单抗(20 mg)激活的树突状细胞细胞因子诱导的杀伤细胞(dendritic cellscytokine induced killer,DC-CIK)免疫治疗(前4周每周1次,随后每2周1次;已通过伦理委员会批准,批号:B2017-027-01),疗效较好,不良反应小,经济成本相对较低,报告如下.

包括血管生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂在内的多种分子靶向药物在过去的10年内极大地改善了晚期肾细胞癌患者的预后,但是大部分接受靶向药物治疗的患者最终会出现耐药,并出现疾病演进.因此有必要探索新的治疗方案以克服靶向药物的耐药性,进一步延长患者的无进展生存期.最近几年的临床研究发现,靶向程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1,PD-1)的新型免疫治疗单抗,可通过阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤能力,最终可延长那些对VEGFR抑制剂耐药的晚期肾癌患者的无进展生存期,PD-1单抗也因此成为晚期肾癌的新型免疫治疗制剂.前期临床研究发现,联合PD-1单抗及舒尼替尼或培唑帕尼等VEGFR抑制剂用于治疗晚期肾细胞癌患者,会产生较多的严重并发症,阻碍了这种联合治疗模式的探索.本文旨在尝试使用一种选择性较高的VEGFR抑制剂阿西替尼,与PD-1单抗pembrolizumab联合用于晚期肾细胞癌治疗,评估这种新型联合疗法的疗效及安全性.

目的:探讨阿西替尼用于口腔黏膜黑色素瘤(oral mucosal melanoma,OMM)治疗的可行性.方法:取病理确诊的口腔黏膜黑色素瘤标本,构建病人源性小鼠移植瘤(patient-derived xenografts,PDX)模型.将PDX动物模型随机分为2组,分别给予阿西替尼和羧甲基纤维素钠处理,用药周期28 d.应用免疫组织化学染色和过碘酸雪夫反应双染法,检测各组肿瘤的血管拟态(vasculogenic mimicry,VM)、EphA2、MMP-2及HIF-1a等蛋白的表达.采用SPSS 23.0软件包对数据进行统计学分析.结果:与空白对照组相比,阿西替尼显著抑制肿瘤生长,VM数量、CD34+血管数量、EphA2及MMP-2蛋白表达水平显著降低;HIF-1a表达显著高于对照组.结论:阿西替尼对人口腔黏膜黑色素瘤小鼠具有较好的肿瘤生长抑制作用,主要机制可能为抗血管新生和VM形成.

目的:对术前新辅助靶向治疗联合机器人腔镜手术治疗转移性肾癌的疗效进行评价.方法:回顾性分析我院2013年12月～2017年12月收治的18例术前新辅助靶向治疗联合机器人辅助腔镜手术治疗的转移性肾癌患者,对新辅助靶向治疗效果、不良反应以及机器人辅助腔镜手术的疗效进行评价.结果:舒尼替尼组10例患者治疗前原发灶直径为(5.21±0.71) cm,治疗后为(4.36±0.82) cm,P=0.024;索拉非尼组7例患者治疗前原发灶直径为(5.14±1.13) cm,治疗后为(4.6±1.4) cm,P=0.442;接受阿西替尼治疗的1例患者原发灶直径由5.2 cm降至4.5 cm;18例患者的原发灶直径由(5.18±0.85) cm降至(4.46±1.03) cm,P=0.029.接受舒尼替尼患者治疗前肺转移灶直径为(3.44±0.19) cm,治疗后为(2.87±0.19) cm,P=0.049;接受索拉非尼患者治疗前肺转移灶直径为(3.13±0.18) cm,治疗后为(2.73±0.18) cm,P=0.141;接受阿西替尼治疗的患者肺转移灶直径由2.8 cm降至2.2 cm;18例患者的肺转移灶直径由(3.28±0.13) cm降至(2.77±0.13) cm,P=0.009.接受舒尼替尼患者肝转移转移灶治疗前为3.5 cm,治疗后为2.6 cm;接受索拉非尼的患者治疗前肝转移灶直径为4.1 cm,治疗后为3.8 cm;接受阿西替尼治疗的患者肝转移灶直径由3.3 cm降至2.2 cm;3例患者的肝转移灶直径由(3.63±0.24) cm降至(3.10±0.35) cm,P=0.278,所有接受新辅助靶向治疗的患者仅发生1～2级不良反应.所有患者接受机器人辅助腔镜手术,其中行保留肾单位手术(NSS) 17例,行根治性肾切除术(RN)1例.接受保留肾单位手术的患者术中肾动脉阻断时间为(12.64±1.69) min.术前与术后患者肾小球滤过率(GFR)比较差异无统计学意义.结论:术前新辅助靶向治疗可降低转移性肾癌的原发肿瘤直径,为患者赢得行NSS时机.机器人辅助腔镜手术具有热缺血时间短、创伤小等优势,可最大限度保护患者肾脏功能,使患者长期受益.这一结论仍需要大量多中心随机对照试验证实.

前期研究显示,血管内皮细胞生长因子受体抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)联合新型免疫治疗单克隆抗体制剂用于晚期肾癌的疗效可能优于单药治疗的效果.本文报道了二线VEGFR分子靶向药物阿西替尼,联合靶向程序性死亡配体1 (programmed death ligand 1,PD-L1)的新型免疫治疗药物avelumab(阿维单抗),用于晚期透明细胞型肾细胞癌患者治疗的初步研究结果.

目的 分析阿西替尼辅助肾部分切除术治疗转移性肾细胞癌的疗效.方法 选取浙江省丽水市人民医院和赣南医学院第一附属医院2016年1月—2018年1月行肾部分切除术的转移性肾细胞癌患者120例,根据辅助药物的不同分为对照组和观察组,对照组选用舒尼替尼,观察组选用阿西替尼.比较两组患者的临床疗效、免疫学相关指标、生活质量、无进展生存期(PFS)及总生存期(OS).结果 观察组客观缓解率、疾病控制率高于对照组(P<0.05).观察组治疗前后CD4+、CD8+和CD3+差值高于对照组(P<0.05);对照组与观察组治疗前后HLA-DR+差值的比较,差异无统计学意义(P>0.05).对照组和观察组治疗前,以及治疗后1、3、6和12个月KPS评分比较,结果:①不同时间点的KPS评分有差别(P<0.05),②两组的KPS评分有差别(P<0.05),观察组较对照组KPS评分高,生活质量较好,③两组KPS评分变化趋势有差别(P<0.05).观察组PFS和OS高于对照组(P<0.05).结论 阿西替尼辅助肾部分切除术治疗转移性肾细胞癌疗效较好.

晚期碘难治性甲状腺癌(radioactive iodinerefractory DTC,RAIR DTC)、甲状腺未分化癌和晚期髓样癌目前仍缺少有效治疗方法,一旦发生局部复发或远处转移,严重威胁病人的生命.随着甲状腺癌分子生物学研究的蓬勃发展,许多有效的药物分子作用靶标相继被发现.基于一个或多个靶点研发出分子靶向药物已经完成或正在进行治疗甲状腺癌的临床试验,展现出良好的发展和应用前景.索拉非尼、凡德尼布、乐伐替尼以及卡博替尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于进展期甲状腺癌的治疗;阿西替尼、司美替尼等分子靶向抑制剂已通过Ⅱ/Ⅲ期临床试验,这些药物的出现为晚期甲状腺癌以及进展期髓样癌的治疗提供了全新的选择.这些靶向药物具有特异性强、副反应较小、疗效好等优点,在甲状腺癌的治疗中具有广阔的前景.

目的 探讨阿西替尼对人肺腺癌PC9细胞增殖、凋亡的影响及机制.方法 采用不同浓度(0、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64μmol/L)阿西替尼作用于PC9细胞72 h,计算半数抑制浓度(IC50).CCK-8法检测阿西替尼作用后PC9细胞增殖能力,平板克隆实验观察阿西替尼对PC9细胞克隆形成的影响,流式细胞术检测PC9细胞的线粒体膜电位和凋亡情况,蛋白质印迹法检测PC9细胞中剪切Caspase-3蛋白的表达.结果阿西替尼对PC9细胞的增殖有显著的抑制作用,且呈浓度依赖性,72 hIC50为10.18μmol/L.0、1、2、4μmol/L阿西替尼作用10 d后,PC9细胞克隆形成率分别为(100.0±3.2)％、(58.6±2.7)％、(29.3±3.3)％、(10.9±3.0)％,差异有统计学意义(F=316.922,P<0.01).不同浓度阿西替尼作用于PC9细胞48 h后,早期细胞凋亡率和晚期细胞凋亡率均升高,差异均有统计学意义(均P<0.01).0、4、8、16μmol/L阿西替尼作用24 h后,PC9细胞线粒体膜电位处于较低状态的细胞比例分别为(11.9±1.9)％、(38.5±2.3)％、(56.3±2.7)％、(76.9±3.1)％,差异有统计学意义(F=234.320,P<0.01);PC9细胞剪切Caspase-3蛋白表达水平升高,相对表达量分别为1.00±0.04、1.26±0.09、1.78±0.12、2.10±0.11,差异有统计学意义(F=55.670,P<0.01).结论 阿西替尼能抑制人肺癌PC9细胞增殖,可能通过降低PC9细胞线粒体膜电位而诱导细胞凋亡.

目的:评价二线阿西替尼治疗晚期肾癌患者的疗效及安全性.方法:回顾性分析2009年10月～2011年9月于我院泌尿外科诊治的15例接受二线阿西替尼治疗的晚期肾癌患者.所有患者均接受肾根治性切除手术,病理均为透明细胞癌.11例患者一线舒尼替尼治疗后进展,4例患者一线免疫治疗后进展.二线治疗方案:初始剂量5 mg、2次/d,连续4周为一周期直至疾病再次进展或不可耐受的严重毒副反应.若患者对药物耐受好,剂量可增至7 mg、2次/d,或10 mg、2次/d,若毒副反应重则剂量减至3 mg、2次/d.结果:Kaplan-Meier生存分析提示这15例患者中位总位生存期(OS)23.0(18.0～28.0)个月.二线阿西替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)为7.0(1.5～47.0)个月.根据RECIST标准评价最佳疗效:完全缓解(CR)0例(0),部分缓解(PR)3例(20.0％),疾病稳定(SD)8例(53.3％),疾病进展(PD)4例(26.7％).多数不良反应多为1～2级,3～4级不良反应有蛋白尿2例(13.3％),腹泻1例(6.7％),呕吐2例(13.3％),乏力消瘦2例(13.3％),高血压5例(33.3％),手足皮肤反应1例(6.7％),口腔黏膜炎1例(6.7％),肝酶升高1例(6.7％),脑梗死1例(6.7％),上消化道出血1例(6.7％).通过减量或暂停药,多数不良反应可以耐受.结论:二线阿西替尼治疗晚期肾癌可取得较长的OS和PFS,二线治疗有较高疾病控制率,且不良反应多可耐受.