肥胖定义为危害机体健康的过度脂肪堆积，能量失衡是其根本原因。作为一种慢性非传染性流行病，肥胖已经成为全球面临的重点健康问题之一。黑皮质素受体4是中枢黑皮质素系统的重要组成部分，在维持能量稳态及体重调节方面发挥重要作用，是抗肥胖药物研发的热门靶点之一。近年来的研究极大地丰富了黑皮质素受体4信号传导途径，现就黑皮质素受体4在能量平衡和体重调节中的研究进展作一综述，旨在进一步阐述肥胖相关病理机制，为抗肥胖药物的开发提供理论依据。

目的 探讨瘦素对肥胖小鼠下丘脑神经元活性的影响,以及对脂肪组织脂质代谢的作用.方法 选取10只瘦素基因纯合突变(ob/ob)小鼠和同窝出生的10只野生型(WT)小鼠作为研究对象,随机分为对照组和瘦素治疗组.通过免疫荧光染色、HE染色和Real-time PCR分析小鼠阿黑皮质素原(POMC)神经元和酪氨酸羟化酶(TH)神经元活性、脂肪组织形态变化及脂质相关基因的表达.结果 与WT小鼠相比,ob/ob小鼠POMC神经元和TH+神经元活性显著降低,脂肪组织和肝脏组织细胞直径明显增大,皮下白色脂肪中产热相关基因解耦联蛋白1(UCP1)、细胞色素C氧化酶亚基8b(Cox8b)和细胞死亡激活剂CIDE-A(Cidea)的表达显著降低,脂质合成相关基因固醇调节元件结合蛋白1(Srebp1)和脂肪酸合酶(Fas)的表达显著升高;瘦素治疗后,WT和ob/ob小鼠POMC神经元和TH+神经元活性增加,ob/ob小鼠脂肪组织和肝脏组织细胞直径明显减小,空泡变性程度降低,褐色脂肪组织产热相关基因和脂解相关基因的表达显著升高,脂质合成相关基因的表达显著降低.结论 瘦素通过激活ob/ob小鼠下丘脑POMC神经元和外周脂肪组织交感神经系统,抑制食物摄入,增加脂肪降解并降低脂质合成作用,从而改善脂肪白色化并抑制肥胖的发展.

Nesfatin-1是核连蛋白2经激素原转化酶裂解所得蛋白质,在中枢和外周组织均有表达,目前尚未发现在皮肤组织有表达.Nesfatin-1与摄食、肥胖、糖尿病、心血管系统、应激和精神疾病、炎症等相关.其信号通路可能与黑皮质素系统相关,包括黑皮质素3/4受体、促肾上腺皮质激素释放激素、黑素细胞凝集素、阿黑皮素原、神经肽及促炎细胞因子.而这些激素、神经肽及细胞因子在银屑病、白癜风、痤疮及斑秃等应激相关皮肤病中均有表达,且与疾病的发生进展密切相关.故推测 Nesfatin-1可能与应激相关皮肤疾病的诱发或进展有直接或间接关系.

肥胖作为一种流行性代谢性疾病,已成为危害人类健康的世界性问题.体重的改变反映机体内部能量失衡,而中枢和外周黑皮质素系统的稳态调节恰可维持能量平衡从而影响体重.近来研究发现,黑皮质素受体4(MC4R)在能量稳态调节和体重改变中发挥重作用,但其具体机制仍有待进一步阐明.本文主就MC4R在体重调节和能量平衡方面的研究进展进行综述,为进一步探讨MC4R在能量代谢失衡及肥胖中的潜在作用供理论依据.

两栖动物蝾螈和爪蛙是断肢再生能力最强的脊椎动物,其断肢再生的一个鲜明的特点是对神经组织的成瘾性依赖.关于断肢再生神经依赖的研究已有近两百年的历史,但神经与再生芽基和顶外胚层帽交流互作的机制仍不明朗.该文以蝾螈与爪蛙断肢再生为例,简要回顾神经支配断肢再生的研究结果,并结合作者实验室最近有关黑皮质素受体信号通路调控爪蛙蝌蚪断肢再生的研究进展,探讨中枢神经系统对断肢再生的调控机理.

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一组以选择性上、下运动神经元损害为特征的神经变性疾病,患者通常发病3～5年因呼吸衰竭死亡.近年来,有研究发现ALS中存在代谢异常如糖尿病、高脂血症、高代谢状态等.研究还发现在ALS-额颞叶痴呆谱系疾病中存在下丘脑黑皮质素系统的结构和功能改变,还通过改善线粒体功能来增加ATP合成及利用.基于此,我们对目前ALS疾病中能量代谢异常方面的研究进行综述,并对进一步的探究思路进行展望.

促皮质素是一种垂体神经免疫内分泌多肽,属黑皮质素系统.肾小球疾病在儿童肾脏疾病较多见,且有进展为肾功能不全甚至肾衰竭的可能.目前应用促皮质素治疗肾小球疾病是研究热点.促皮质素对足细胞有保护作用,并具有抗尿蛋白、降脂的作用.促皮质素可能通过类固醇机制和非类固醇机制发挥上述作用.现就ACTH治疗肾小球疾病的种类、机制及研究进展作一综述.

黑素皮质素家族包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、α-,β-和γ-黑素细胞刺激激素(α-,β- and γ-melanocyte-stimulating hormones,α-,β- and γ-MSH)、β-促脂解素(β-lipotropin,β-LPH) 和 β- 内 啡 肽(β-endorphinj,β-END),均来源于阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin,POMC),由激素原转化酶(prohormone convertase,PC)裂解而来.在POMC基因测序后近20年,人们测出了第一个黑色素皮质素受体(melanocortin-1 receptor,MC1R)基因序列.随后两年内又陆续测出MC2R-MC5R的基因序列.不同受体在机体的表达部位不同,内源性激动剂对其亲和力也不尽相同,这就导致其生理作用也不相同(见表1).Caruso等 [1]研究表明,关于黑色素皮质激素潜在治疗用途的证据均来自于受体水平的生理学研究,由于α-MSH对5种受体亚型选择性差,且对单一受体作用广泛,故直接给予α-MSH势必会对机体产生不利影响,这就促使人们发现更加高效的外源性受体激动剂(见表2).本综述通过对中枢黑皮质素系统不同生理功能机制做一总结,进而介绍根据这些机制新发现的外源性激动剂,为今后临床用药提供依据.

动机行为受生理需求相关神经环路的调控,包括管理摄食、能量代谢等内在动机行为的下丘脑黑皮质素(melanocortin,MC)系统和负责奖赏环路的中脑多巴胺(dopamine,DA)系统.MC系统中前阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)神经元与刺豚鼠相关蛋白(agouti-related protein,AgRP)神经元合成与分泌的递质及神经肽协同完成了对摄食等动机行为的调控,且DA系统通过调节奖赏环路参与摄食等动机行为的发生过程.此外,高强度的激活DA系统是成瘾性药物的共同特征,当DA系统激活与用药行为反复关联后,部分使用者进入药物成瘾状态,他们表现出强迫性的觅药动机.已有研究提示,药物成瘾的过程可能是药物导致动机行为调控中枢发生适应性改变的过程,这个变化反之促发了强迫性觅药行为的形成.本文将从下丘脑黑皮质素系统两种主要的神经元--POMC神经元和AgRP神经元——在对于摄食和用药相关的奖赏行为调控作用入手,分析它们与DA系统的相互作用模式,论述下丘脑黑皮质素系统的功能失调与药物成瘾的关系.

浙江大学医学院张岩研究员团队与中国科学院上海药物研究所王明伟研究员团队合作围绕黑皮质素(MC)4受体进行了深入研究,结合多种药理学实验手段系统地阐明了MC4的底物选择性机制,同时开展了结构导向合理化药物设计分析.相关研究成果"Structural insights into ligand recognition and activation of the melanocortin-4 receptor"(https://www. nature.com/articles/s41422-021-00552-3)于2021年8月25日在线发表在《细胞研究》(Cell Research).