目的:探讨1例超声提示双侧侧脑室增宽胎儿的遗传学病因。方法:采集胎儿的脐带血样及其父母的外周血样，对胎儿进行染色体核型分析，对胎儿及其父母应用微阵列比较基因组杂交(aCGH)技术进行拷贝数变异(CNV)分析，用qPCR技术验证候选致病CNV，用Goldeneye DNA身份鉴定系统确认生物学关系。结果:胎儿的染色体核型未见异常。aCGH分析结果提示其17p13.3区存在1.16 Mb的杂合缺失(1615572_2777617)×1，部分覆盖Miller-Dieker综合征(MDS)核心区域，同时17p12区域还存在1.33 Mb的杂合缺失(14111772_15442066)×1，该缺失可导致遗传性压力易感性周围神经病(HNPP)。孕妇外周血17p12区存在1.33 Mb杂合缺失(14111772_15442066)×1。胎儿父亲外周血检测未见异常。qPCR分析结果提示胎儿脐带血17p13.3和17p12区域以及孕妇外周血17p12区域基因表达量约为正常对照的1/2。亲缘关系鉴定结果显示胎儿父母确为其生物学父母，胎儿父母选择继续妊娠。结论:胎儿确诊为新发变异MDS，脑室增宽可能是MDS胎儿产前超声的一个重要指标。

女，1岁，系G 2P 2，足月顺产，2022年8月2日就诊于河南省儿童医院郑州儿童医院神经遗传代谢病科。出生体质量为3.35 kg，无窒息抢救史。患儿自3月龄至今患泌尿道感染4次、肺炎1次；4月余认生，现会发"ma ma"音；大运动发育稍落后，7个月会独坐，10个月会爬，现可扶站。出生4个月时血常规检查结果提示白细胞17.95 × 10 9/L(正常参考值为5.10 ~ 14.10 × 10 9/L)，红细胞3.98 × 10 12/L(正常参考值为4.00 ~ 5.50×10 12/L)，血红蛋白115 g/L(正常参考值为107 ~ 141 g/L)，中性粒细胞占比68.2%(正常参考值为13.0% ~ 55.0%)，淋巴细胞占比25.4%(正常参考值为33.0% ~ 77.0%)，中性粒细胞12.23 × 10 9/L(正常参考值为0.80 ~ 5.80 × 10 9/L)，淋巴细胞4.56 × 10 9/L(正常参考值为2.40 ~ 8.70 × 10 9/L)，C-反应蛋白31.52 mg/L(正常参考值为0 ~ 10.00 mg/L)。尿常规检查结果提示红细胞25/高倍视野[正常参考值为(0 ~ 3)/高倍视野]，白细胞146/高倍视野[正常参考值为(0 ~ 5)/高倍视野]，诊断为泌尿道感染。膀胱输尿管造影检查提示双侧膀胱输尿管反流(图1)，肾盂积水(分离10.8 mm，轻度)。心脏彩色多普勒超声检查提示心脏肌部室间隔缺损(图2A)、卵圆孔未闭(图2B)、左肺动脉中远端稍窄(图2C)。出生6个月头颅及腰骶部MRI检查提示白质髓鞘化落后，双侧侧脑室增宽(图3)，左肾略大，肾盂周围异常信号，尾椎上翘，余腰骶椎MRI平扫未见明显异常。患儿父母表型未见异常，否认近亲结婚及家族遗传病史。患儿有1个6岁的哥哥，现体健。患儿入院时体质量为8 kg、身高为72 cm，头围44.5 cm，生长发育落后于同龄儿。精神可，有额头突出、眼窝凹陷、宽眼距、眼裂下斜、耳后旋、薄上唇、腰骶部隐窝等外观特征。肺、腹检查未见异常，四肢肌张力低下，双侧膝反射可引出。抽取患儿及其父母的外周血样，进行全外显子组测序分析，结果提示患儿染色体17p13.3区存在1.49 Mb微缺失：seq[GRCH37]del(17)(p.13.3p.13.3)chr7：g.882 518-2 371 192 del(图4)，父母该区域均未发现相同的缺失。本研究通过了河南省儿童医院郑州儿童医院伦理委员会的审查(2022-K-070)，患儿父母均签署了知情同意书。

目的:探讨Miller-Dieker综合征( Miller-Dieker syndrome，MDS)的临床及遗传学特点，以提高对该疾病的早期识别。方法:对患儿进行全面体格检查、发育评估、颅脑磁共振、心脏彩超等辅助检查，并抽取患儿外周血样，进行染色体拷贝数(copy number variation，CNV)检测。结果:患儿存在小头畸形、眼距宽、腭弓高、通贯掌等特殊体征，Gesell发育评估提示患儿全面发育迟缓伴肌张力低下，颅脑磁共振提示脑回宽大，CNV检测结果为17p13.3区域存在1.15 Mb缺失。结论:明确17p13.3缺失是该MDS患儿全面发育迟缓、肌张力低下的病因，并给予患儿家庭准确的遗传咨询。

目的:对1例无脑回畸形胎儿进行遗传学诊断，分析其可能的发生机制，为临床诊断和遗传咨询提供依据。方法:应用拷贝数变异分析(copy number variation，CNV)技术检测分析胎儿羊水细胞DNA。结果:CNV检测结果显示胎儿染色体17p13.3p13.2区存在5.02 Mb杂合缺失，该缺失片段完全覆盖Miller-Dieker综合征所在区域(chr17：1～2 588 909)。结论:胎儿诊断为Miller-Dieker综合征，17号染色体短臂末端 PAFAH1B1基因缺失可能是造成胎儿无脑回畸形的关键基因。

目的:探讨Miller-Dieker综合征胎儿的产前超声、磁共振影像学特征及其与遗传学结果的相关性。方法:回顾性分析2019年11月至2022年9月因“胎儿发育异常”转诊至南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心就诊的经产前诊断的4例Miller-Dieker综合征胎儿的资料，对其超声筛查、神经学超声检查、磁共振成像检查、遗传学和病理结果进行总结分析。结果:4例Miller-Dieker综合征胎儿中，（1）产前超声筛查发现宫内生长受限3例，心脏畸形2例，侧脑室扩张、室管膜下囊肿、小脑下蚓部缺失、头围小和羊水增多各1例；（2）其中2例接受了神经学超声检查，进一步发现无脑回畸形2例、胼胝体部分缺失和颅后窝Blake's囊肿各1例，排除小脑下蚓部缺失1例；（3）3例接受了头颅磁共振成像检查，发现无脑回畸形2例、胼胝体部分缺失和显示不清各1例；（4）4例孕妇均终止妊娠，尸检结果显示3例无脑回畸形、2例心脏畸形和3例面部轻度异常；（5）染色体微阵列检测显示4例胎儿均存在17p13.3区域不同片段缺失，累及基因包括PAFAH1B1、YWHAE和CRK；3例PAFAH1B1基因缺失胎儿均出现无脑回畸形，3例宫内生长受限胎儿均出现YWHAE基因缺失。结论:Miller-Dieker综合征具有特征性的产前超声征象，当产前超声发现无脑回畸形和宫内生长受限时应考虑本病的存在，部分病例有特殊面部征象，这些征象主要与17p13.3区域缺失的PAFAH1B1、YWHAE和CRK基因有关；神经学超声检查的加入，明显提高了Miller-Dieker综合征胎儿颅脑复杂畸形和无脑回畸形的检出率。

目的 应用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)探讨胎儿室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)的病因.方法 选取248例产前超声提示为VSD伴或不伴其他结构畸形的胎儿,将其分为单纯VSD组、VSD合并其他心内异常组、VSD合并心外异常组(包括其他畸形和超声软指标异常)以及VSD合并心内外异常组.对所有胎儿进行常规染色体分析,对6例核型为异常者以及部分核型为正常者进一步进行CMA检测,随访所有胎儿的妊娠结局,对新生儿随访至1岁.结果 在248例胎儿中,共发现60例核型异常(包括50例数目异常、7例结构异常、3例嵌合体),检出率为24.2％.CMA检测明确了6例核型异常者衍生染色体的来源和性质,其中2例的缺失区段包含Wolf-Hirschhorn 综合征的关键区域,其中包含的WHSC1、LBX1、LDB3、BBS10等可能是先天性心脏病的候选致病基因.在143例核型正常的胎儿中,CMA在11例中发现了致病性拷贝数变异(copy number variants,CNVs),检出率为7.7％(11/143),其长度介于0.33～4.53 Mb,其中9例为已知的微缺失或微重复综合征,包括22q11.2微缺失综合征、17p11.2微缺失综合征(Smith-Magenis综合征)、17p13.3微缺失综合征(Miller-Dieker综合征)、1p36微缺失综合征、1q21.1微重复综合征和4q缺失综合征.其致病性CNVs所包含的可能与VSD相关的致病基因包括TBX1、LZTR1、FAT1、AKAP10、SKI、PRDM26、GJA5、ERCC4以及YWHAE.在CMA结果正常的新生儿中,48.4％的VSD在出生后1年内自然闭合.结论 CMA技术可将胎儿VSD的遗传学病因检出率提高7.7％,但不同组别的VSD胎儿之间致病性CNVs的检出率无明显差异.对于染色体核型正常的VSD胎儿,建议进一步行CMA分析.

目的 运用单核苷酸多态性比较基因组杂交芯片(SNP-aCGH)对智力低下/脑发育迟滞(MR/BD)病例进行全染色体扫描,分析拷贝数异常变化,为明确诊断和遗传咨询提供帮助.探讨SNP-aCGH技术在不明原因MR/BD遗传分子诊断中的应用.方法 收纳不明原因MR/BD患儿92例.予SNP-aCGH全染色体扫描,将异常拷贝数结合临床表型关联分析,找到致病区域及致病候选基因.将阳性病例(携带异常拷贝数的病例)与阴性病例在一般临床表型方面予统计学比对分析.结果 1.携带拷贝数异常者10例,检出率10.86％.携带亚端粒区异常拷贝者8例,检出率8.70％;携带非亚端粒异常者5例,检出率5.40％.MR/BD相关异常拷贝数累及不同亚端粒区共10个(9p、21q、3p、2p、15q、4p、12p、22q、16p、17p),累及非亚端粒区7个(1p、4q、2p、14q、15q、12q、22q).其中,不同缺失位点共11个,长度1.05 ～ 8.80 Mb;不同重复位点8个,长度1.33～31.25 Mb.2.诊断9p重复综合征1例,候选基因DOCK8、VLDLR.CRBN基因断裂1例.诊断第5指综合征并15q26.3-qter缺失1例,候选基因SOX11、LINS1.诊断12p13.3微缺失综合征1例,候选基因ELKS、ERC1.诊断22q13.2-qter微缺失1例,候选基因SHANK3.诊断ATR-16综合征合并17p13.3微重复综合征2例,前者主要候选基因HBA1、HBA2、SOX8,后者YWHAE 、LIS1.3.阳性病例与阴性病例在生长迟缓、内脏畸形、低出生体质量儿、早产儿方面差异有统计学意义(P均＜0.05).结论 1.本组阳性病例除不同程度的MR/BD外,几乎均伴发育落后,部分伴内脏畸形、低出生体质量儿、早产儿.2.亚端粒区域与MR/BD密切相关,但非亚端粒区域突变可疑致病,有待深入研究.3.SNP-aCGH技术能高分辨地检出拷贝数变异的起始位点,为寻找MR/BD的致病基因有效缩小范围,同时为研究表型与基因型的关联分析、发病机制等提供一个良好的技术.

目的:探讨17p13.3区域微缺失/微重复胎儿遗传学异常与临床表型的关系.方法:应用染色体微阵列分析(CMA)方法检测5例胎儿样本的基因组拷贝数改变;采用实时荧光定量聚合酶链反应(q-PCR)检测技术及荧光原位杂交技术(FISH)检测判断胎儿17p13.3区域异常的亲本来源.结果:5例胎儿在染色体17p13.1-13.3区域存在不同程度的微缺失/微重复,病例1和病例4的17p13.3区域异常是新发突变,病例2和病例3为母源性,病例5的异常来源于染色体t(10;17)平衡易位的父亲.结论:基于17p13.3片段中所合关键基因的不同,病例1为17p13.3微重复综合征Ⅱ型,病例2为临床意义不明(VOUS),病例3、4和5均为17p13.3区域DNA拷贝数异常关联的米勒·迪克综合征(MDS),病例3的母亲也为MDS.17p13.3区域微缺失/微重复综合征患儿表型的严重程度与其异常的DNA片段所含有的关键基因直接相关.

报告1例采用染色体核型分析及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)检测对产前影像学检查提示胎儿无脑回畸形、双侧脑室增宽、室间隔缺损及生长受限的患儿进行遗传病因分析情况.SNP-array检测结果显示胎儿在17号染色体17p13.3p13.2区段存在4.3 Mb片段缺失,包含Miller-Dieker综合征疾病区域,经对父母验证后提示该片段缺失为新发变异,说明联合影像学及SNP-array检测进行胎儿出生缺陷筛查与诊断具有重要意义.