目的 探讨伴表皮生长因子受体-T790M(EGFRT790M)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)应用贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗的临床疗效.方法 选取接受治疗并经病理检查证实伴 EGFRT790M 突变的晚期 NSCLC患者102 例进行研究.应用随机数字表法将上述患者分为对照组(n =51)与观察组(n =51).对照组患者给予奥希替尼治疗,观察组患者给予贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗,两组患者均治疗3 个月.比较两组患者的近期疗效、远期疗效、血清指标[糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)]以及治疗过程中的不良反应.结果 观察组患者治疗有效率为56.86%,高于对照组患者的治疗有效率(35.29%)(P<0.05);观察组患者有效控制率为88.24%,与对照组患者的有效控制率(78.43%)比较无统计学差异(P>0.05);观察组患者进展率为23.53%,低于对照组患者的进展率(47.06%)(P<0.05);观察组患者无进展生存期长于对照组患者(P<0.05);观察组患者病死率为9.80%,低于对照组患者病死率(31.37%)(P<0.05);治疗 3 个月后,观察组患者CA125、CEA、VEGF水平均低于对照组患者(P<0.05);治疗过程中,观察组不良反应率与对照组比较无统计学意义(P>0.05).结论 贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗伴EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者的临床疗效良好,可提高患者无进展生存期、降低肿瘤标志物表达水平.

1 文献来源Mok TS,Wu YL,Ahn MJ,et al. Osimertinib or Platinum?Pemetrexed in EGFR T790M?positive lung cancer[J]. N Engl J Med,2017,376(7):629-640.2 证据水平1b.3 背景奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR?TKI),选择性地作用于EGFR?TKI敏感突变和继发性T790M 耐药突变的非小细胞肺癌(non?small cell lung cancer,NSCLC)患者.

表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效的证明,标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准药物使用时代的到来.奥希替尼是针对EGFR TKI敏感突变和野生型EGFRT790M突变,同时保留野生型EGFR的第三代TKI.因其在临床试验中表现出的显著临床有效性和良好安全性,2015年及2016年初,美国及欧洲首次批准了奥希替尼用于接受EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的治疗,2017年3月奥西替尼正式在我国获批上市.本文主要就奥希替尼在NSCLC治疗中的研究进展进行综述.

1例表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)基因第19外显子突变阳性肺腺癌患者接受第一代EGFR抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)治疗后,无进展生存期(progression-free survival,PFS)达31个月,此后病情进展,患者肺内病灶增大,行血液标本基因检测,提示T790M突变,予以奥希替尼靶向治疗19个月,2019年9月患者仍未达到PFS.奥希替尼治疗T790M突变老年肺腺癌,疗效确切,安全性较好,该例患者主要不良反应为腹泻.

浙江省衢州市柯城区人民医院收治1例晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC).患者,女,65岁,无吸烟史,无肿瘤家族史.因"右下肺癌术后13年余,来院复查"入院.胸部增强CT示:两肺多发恶性肿瘤,左肺上叶最大层面约3.6 cm×3.2 cm,右肺最大层面约5.9 cm×3.5 cm,左侧第12肋膨胀性骨质破坏.头颅增强MRI示:双侧颞叶异常强化灶,大小约0.5 cm×0.5 cm,考虑转移.左肺穿刺病理:(左)肺非小细胞癌,倾向腺癌.免疫组织化学:CK7(+),napsin-A(+),TTF-1(+),p40(-),p63(-),Ki-67(5％+).基因检测:EGFR E19del突变.一线予"吉非替尼片(易瑞沙)"靶向治疗,治疗后肺部病灶明显缩小,颅内病灶消失.16个月左右后疾病进展,进展后血液EGFR T790M突变检测阳性,使用"甲磺酸奥西替尼片(泰瑞沙)"治疗,疾病持续缓解中.

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB家族的成员,在细胞增殖、存活、迁移、黏附和分化方面发挥重要作用,其过表达与多种实体肿瘤相关,并已成为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要靶标.为了克服体内EGFR蛋白突变引起的通路异常激活及耐药性的问题,先后开发了3代EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂用于临床治疗.第一代和第二代抑制剂因其获得性耐药和较大的不良反应而在临床应用中逐年减少.第三代EGFR-TK抑制剂奥西替尼不仅有效克服了甲硫氨酸(T790M)突变产生的耐药问题,同时保留了对野生型EGFR的选择性,极大地降低了不良反应,在临床上得到了广泛应用.然而部分患者在用药后发生EGFR C797S突变,从而产生耐药性,针对此突变的第四代EGFR-TK抑制剂已有报道.本文对EGFR及其抑制剂发展与临床应用的基本情况、近年来第三代及第四代EGFR-TK抑制剂的研究进展等进行综述,并对未来EGFR-TK抑制剂的发展前景进行展望.

背景 与目的奥希替尼是对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)T790M突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)有效的第三代靶向药物.尽管第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)联合贝伐珠单抗治疗可延长无进展生存期(progression-free survival,PFS),但奥希替尼联合贝伐珠单抗的后线疗效在Ⅱ期研究WJOG8715L中并未得到肯定,目前该联合模式在中国人群中的数据仍非常有限.本研究旨在分析真实世界中奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗的疗效,评价奥希替尼联合抗血管治疗模式在EGFR T790M获得性耐药突变NSCLC中的二线治疗价值.方法 收集2020年1月-2021年8月收治的第一、二代EGFR-TKIs治疗后伴EGFR T790M突变NSCLC患者共42例.16例接受二线奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗,另26例接受二线奥希替尼单药治疗.分析患者的治疗效果.结果 联合组和单药组客观缓解率(objective response rate,ORR)相当(43.8％vs 50.0％,P=0.694).两组中位PFS(14.0个月vs 13.0个月,P=0.797)和总生存期(overall survival,OS)(29.0个月vs 26.0个月,P=0.544)均未见统计学差异.Cox回归模型显示前线联合贝伐珠单抗治疗是奥希替尼后线单药或联合治疗PFS(P=0.045)及OS(P=0.023)更短的独立预测因素.结论 奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗相比靶向单药治疗未见更好的疗效.